Le attuali indicazioni per la “dose appropriata” di anticoagulanti orali diretti (DOAC) in corso di fibrillazione atriale (che, ricordiamo, differiscono dalle dosi indicate nel tromboembolismo venoso), ribadite dalle recenti linee guida ESC , sono molto restrittive riguardo i casi in cui è prevista una riduzione della dose (1).

Tali indicazioni, elaborate in base agli studi registrativi dei farmaci condotti oltre 10 anni fa in popolazioni di pazienti con caratteristiche diverse da quelle attuali, tengono in considerazione in modo parziale (ed eterogeneo tra i vari farmaci) fattori legati alla fragilità come il peso, l’insufficienza renale, l’età e l’interazione con altri farmaci (1).

Indicazioni che appaiono evidentemente troppo restrittive ai clinici che si trovano a dover gestire i loro pazienti nella vita reale, come evidenziato dagli studi di registro internazionali (GARFIELD) ed italiani (START2), che documentano come oltre il 40% dei pazienti in terapia con dosi ridotte non avrebbe le caratteristiche per la diminuzione della dose (2,3,4).

Tuttavia, dagli stessi studi non emerge una maggiore incidenza di eventi ischemici nei pazienti inappropriatamente trattati con dosi ridotte rispetto a quelli trattati con dosi “adeguate”, a fronte di una incidenza inferiore o uguale di emorragie maggiori ed una mortalità più elevata per tutte le cause (2,3,4).Questi risultati sono stati confermati da una recente meta analisi che ha documentato un rischio invariato di eventi ischemici cerebrali  (OR 1.08; 0.83-1.41) e di emorragie maggiori (OR 1.04 ; 0.90-1.19) ed una mortalità lievemente aumentata nel gruppo inappropriatamente trattato con dosi ridotte ( OR1.28 ; 1.10-1.499)  (5).

Ma perché i pazienti “vanno bene lo stesso” nonostante i clinici spesso contravvengano alle indicazioni?

La spiegazione passa probabilmente dall’ abilità dei medici che hanno in cura i pazienti nell’individuare in maniera complessiva, al di là degli schematismi, le condizioni legate a fragilità, interazioni farmacologiche o altro, che verosimilmente si avvantaggiano di una riduzione del dosaggio (4).

Inoltre, come evidenziato dalla dott.ssa Poli, la popolazione attuale dei pazienti anticoagulati per fibrillazione atriale è diversa da quella in cui sono stati condotti gli studi registrativi (età mediana più elevata di quasi dieci anni, sesso femminile più rappresentato, differenti trattamenti per la gestione di patologie frequentemente associate come la scompenso cardiaco).

È quindi tempo di ridefinire il concetto di “dose appropriata”, adattandola maggiormente alle esigenze del paziente? Probabilmente sì, ma come fare?

“Oggi abbiamo strumenti in più che forse possiamo usare, come la misurazione dei livelli plasmatici dei DOAC” –ha spiegato Poli. Infatti, recenti studi hanno documentato le potenzialità della misurazione dei livelli plasmatici dei DOAC all’inizio della terapia per valutare l’adeguatezza del trattamento nel singolo paziente, ma ulteriori ricerche sono necessarie e sono in corso per stabilire se questo approccio può effettivamente essere applicato nella pratica clinica (6,7,8).

 

Bibliografia

  1. Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2024;45(36):3314-3414. doi:10.1093/eurheartj/ehae176
  2. Steinberg BA, Shrader P, Pieper K, et al. Frequency and Outcomes of Reduced Dose Non-Vitamin K Antagonist Anticoagulants: Results From ORBIT-AF II (The Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation II). J Am Heart Assoc. 2018;7(4):e007633. Published 2018 Feb 16. doi:10.1161/JAHA.117.007633
  3. Camm AJ, Cools F, Virdone S, et al. Mortality in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Nonrecommended Doses of Direct Oral Anticoagulants. J Am Coll Cardiol. 2020;76(12):1425-1436. doi:10.1016/j.jacc.2020.07.045
  4. Poli D, Antonucci E, Ageno W, et al. Inappropriate Underdosing of Direct Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation Patients: Results from the START2-AF Registry. J Clin Med. 2024;13(7):2009. Published 2024 Mar 29. doi:10.3390/jcm13072009
  5. Caso V, de Groot JR, Sanmartin Fernandez M, et al. Outcomes and drivers of inappropriate dosing of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) in patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Heart. 2023;109(3):178-185. Published 2023 Jan 11. doi:10.1136/heartjnl-2022-321114
  6. Testa S, Palareti G, Legnani C, et al. Thrombotic events associated with low baseline direct oral anticoagulant levels in atrial fibrillation: the MAS study. Blood Adv. 2024;8(8):1846-1856. doi:10.1182/bloodadvances.2023012408
  7. Palareti G, Testa S, Legnani C, et al. The use of reduced DOAC doses in atrial fibrillation patients does not always lead to good anticoagulation levels and avoid adverse events. Int J Cardiol. Published online August 24, 2024. doi.org/10.1016/j.ijcard.2024.132484
  8. Palareti G., Testa S., Legnani C., Dellanoce C., Cini M, Paoletti O., Ciampa A., Antonucci E., Poli D., Morandini R., Tala M., Chiarugi P., Santoro RD, Iannone A.M., De Candia E., Pignatelli P., Faioni E.M, Chistolini A., del Pilar Esteban M, Marietta M,  Tripodi A., Tosetto A.; MORE EARLY BLEEDS ASSOCIATED WITH HIGH BASELINE DIRECT ORAL ANTICOAGULANT LEVELS IN ATRIAL FIBRILLATION: THE MAS STUDY. Blood Adv 2024; bloodadvances.2024013126. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2024013126