Le terapie anticoagulanti, vecchie e nuove, hanno drasticamente ridotto il rischio di stroke nei soggetti fibrillanti. I nuovi anticoagulanti diretti (NAO) ancora più efficacemente dei dicumarolici.

Nella pratica clinica capita però ancora piuttosto frequentemente di vedere casi di stroke ischemico in fibrillanti che non stavano ricevendo l’anticoagulazione o la stavano ricevendo a dosaggi inappropriati. Più spesso per scelta dei pazienti stessi, talvolta per negligenza dei curanti, talvolta semplicemente perché sia gli uni che gli altri ignoravano l’esistenza della fibrillazione. E quando la terapia anticoagulante viene iniziata dopo un episodio di stroke il rischio di emorragia cerebrale è inevitabilmente più alto che in soggetti esenti da episodi di ischemia cerebrale, e si associa con elevata frequenza a morte o invalidità permanente del paziente. Mentre sarebbe interessante possedere uno strumento che ci aiutasse ad identificare i soggetti a più alto rischio di emorragia cerebrale, gli scores sin qui messi a disposizione della classe medica si sono rivelati molto deludenti. Il più usato è l’HASBLED, che presenta oltre a tutto l’inconveniente di includere tra i parametri la labilità della terapia dicumarolica, che ovviamente non è applicabile ai soggetti in terapia con i NAO.

La risonanza magnetica ad alta definizione sta portando al crescente riconoscimento di areole cerebrali, rotonde od ovoidali, che non sono altro che il risultato di depositi emosiderinici conseguenti ad emorragiole autolimitatesi: le “microbleeds” degli autori anglosassoni, di cui non esiste un accettato corrispettivo della lingua italiana (Fig.1). Sono state di volta in volta associate con aumentato rischio di decadimento cognitivo, stroke ischemico e più comunemente stroke emorragico. La letteratura dedicata al riguardo è però piuttosto scarsa. Merita citazione solo uno studio eseguito in Corea su 550 pazienti, in cui le “microbleeds” sono state associate con un aumento statisticamente significativo del rischio di emorragia cerebrale in soggetti fibrillanti con stroke, ma con intervalli di confidenza troppo grandi per mettere al riparo dal rischio di un rilievo casuale o di debole intensità (HR=3.8; 95% CI, 1.1-13.1). Qualcuno ricorderà che delle “microbleeds” si è parlato al tempo in cui si cercò di spiegare il ridotto rischio di emorragia cerebrale in corso di terapia con i NAO nel confronto con la terapia dicumarolica, adducendo la maggiore probabilità di contenere l’emorragia innescata da tali “preoccupanti” areole

È stata pertanto accolta con soddisfazione dalla comunità scientifica la recente pubblicazione di un importante studio prospettico di coorte, compiuto in quasi 80 ospedali inglesi su un ampio campione di soggetti fibrillanti, che a seguito dello sviluppo di stroke sono stati sottoposti a risonanza magnetica ed a terapia anticoagulante, in gran parte dicumarolica2. Ed è stata cercata l’associazione delle “microbleeds’ cerebrali con il rischio successivo di emorragia cerebrale. Tra il 2011 ed il 2015 furono reclutati 1490 participanti, ottenendo un follow-up medio di 850 giorni pari a 3366 anni/paziente. Al tempo del ricovero per ictus ischemico o attacco ischemico transitorio, “microbleeds” furono identificate con adatte sequenze di risonanza magnetica ad alta risoluzione in 311 pazienti (21%). Durante il follow-up furono registrati 56 episodi di recidiva di stroke e 14 emorragie cerebrali sintomatiche. Mentre la frequenza annuale di recidiva di stroke non differì sostanzialmente tra pazienti con e senza “microbleeds“, la frequenza annuale di emorragie intracraniche in pazienti con “microbleeds” (9.8%; 95% CI: 4.0–20.3) si rivelò nettamente superiore a quella registrata in coloro che ne erano esenti (2.6%; 95% CI 1.1–5.4), producendo un HR aggiustato per potenziali fattori confondenti pari a 3.67 (95% CI: 1.27–10.60) (Fig. 2). E’ interessante il rilievo che anche il diabete risultò un fattore indipendentemente associato con il rischio di emorragia cerebrale. L’aggiunta del parametro “presenza di microbleeds” migliorava significativamente la capacità predittiva dell’HASBLED.

Il commento
Questo studio fornisce la prova, fortemente sospettata ma mai convincentemente prodotta, che le “microbleeds” cerebrali costituiscono un marker di emorragia cerebrale, se non spontanea almeno in corso di terapia anticoagulante. L’aggiunta di tale parametro a uno score di predittività quale l’HASBLED indubbiamente aumenta le chances di identicare quelli, tra i pazienti fibrillanti che sono reduci da un recente stroke sistemici, che sono a più alto rischio di emorragia da farmaci anticoagulanti. Va però sottolineato che nello studio descritto la numerosità di episodi di recidiva ischemica riscontrati in pazienti con “microbleeds” ha superato di gran lunga quella di inconvenienti emorragici, di fatto vanificando l’utilità clinico-pratica dell’informazione. A meno che non venga utilizzata per indirizzare la scelta dell’anticoagulante. Questa considerazione, a mio giudizio fondamentale, non viene fatta dagli autori dell’articolo. Ed invece potrebbe essere la strada per conferire un significato alla ricerca di “microbleeds”. Per lo meno in presenza di tali rilievi conviene nettamente orientare la scelta terapeutica verso i NAO, che si associano ad un rischio di emorragia intracranica nettamente inferiore, a parità di condizioni, rispetto alla terapia dicumarolica.

Gli autori perdono l’occasione per fare in discussione un’altra considerazione fondamentale. Facciamola noi. La vera utilità di questa ricerca sarebbe in pazienti fibrillanti che ancora non hanno fatto uno stroke, non in quelli che lo hanno già fatto. Quelli che lo hanno già fatto necessitano improrogabilmente di terapia anticoagulante indefinita a dosaggio pieno, con o senza “microbleeds”. Sono coloro che non lo hanno ancora fatto i pazienti in cui ci si potrebbe interrogare sulla opportunità della terapia in circostanze controverse. Solo per fare alcuni esempi, in pazienti anziani e soli, in pazienti con CHADS(2)VASC 1 (o 2 nelle donne), in soggetti che necessitano di terapia antipiastrinica, in soggetti piastrinopenici o che comunque per le più varie ragioni hanno un elevato rischio emorragico. In questi casi l’orientamento se dare o non dare terapia anticoagulante ed a quale dosaggio potrebbe essere di molto aiutato dalla conoscenza se sono presenti areole cerebrali che predispongono al rischio emorragico. A maggior ragione per la totale mancanza di invasività della metodica (risonanza magnetica) che si richiede per accertarle. Il problema è il costo. Francamente non saprei dire se il costo piuttosto elevato dell’indagine potrebbe giustificarne un impiego così sistematico. C’è decisamente bisogno di altri studi. Ma intanto un’altra tessera della ricerca scientifica è andata a posto. Siamo sulla strada buona.

Bibliografia

  1. Song TJ, Kim J, Lee HS, et al. The frequency of cerebral microbleeds increases with CHADS(2) scores in stroke patients with non-valvular atrial fibrillation. Eur J Neurol 2013;20:502–08.
  2. Wilson D, Ambler G, Shakeshaft C, et al; CROMIS-2 collaborators. Cerebral microbleeds and intracranial haemorrhage risk in patients anticoagulated for atrial fibrillation after acute ischaemic stroke or transient ischaemic attack (CROMIS-2): a multicentre observational cohort study. Lancet Neurol 2018;17:539-47.