L’esperto risponde: perché il mio INR varia così tanto?

Oriana Paoletti del Centro Emostasi e Trombosi ASST Cremona durante il convegno bolognese ha risposto alla domanda “Sono un’anziana di 78 anni, da qualche anno in cura con Coumadin. Purtroppo il mio INR spesso varia in misura importante, nonostante io faccia una vita e una dieta molto controllata. Quali le ragioni? Cosa posso fare?“

I farmaci anticoagulanti orali anti-vitamina K (AVK) sono farmaci estremamente efficaci, utilizzati da oltre 60 anni per la prevenzione e il trattamento del tromboembolismo venoso, delle complicanze cardioemboliche (stroke ed embolie arteriose periferiche) nella fibrillazione atriale e nelle patologie delle valvole cardiache (valvulopatie e protesi valvolari). Da alcuni anni sono disponibili nuovi farmaci anticoagulanti orali ad azione diretta (NAO) che sono però attualmente indicati solo per il trattamento e prevenzione del tromboembolismo venoso e per la prevenzione delle complicanze cardioemboliche nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare. Per il progressivo invecchiamento della popolazione, il numero dei pazienti trattati a lungo termine con farmaci anticoagulanti orali è in costante aumento e, solo in Italia, si stima che superi il milione.

In Italia i farmaci AVK comprendono il Coumadin® (warfarin) al dosaggio di 5 mg e il Sintrom® (acenocumerolo) al dosaggio di 4 e 1 mg. Questi farmaci agiscono come antagonisti della vitamina K bloccando negli epatociti la γ-carbossilazione dei fattori vitamina K dipendenti (II-VII-IX e X), processo indispensabile per la sintesi di fattori funzionalmente attivi dal punto di vista emostatico.

Lo scopo della terapia anticoagulante orale è quello di deprimere, in modo controllato e reversibile la coagulabilità del sangue in modo da ottenere la massima protezione dagli eventi tromboembolici, con il minor rischio emorragico. Per assicurare tale effetto è necessario mantenere il livello di anticoagulazione all’interno di un determinato intervallo, definito range terapeutico, che può variare nelle diverse condizioni patologiche.
Per raggiungere e mantenere un livello di anticoagulazione adeguato i farmaci AVK non possono essere somministrati a dosaggio fisso, ogni paziente richiede una dose diversa, stabilita sulla base del risultato del test di laboratorio PT (tempo di protrombina), espresso come INR.

Il limite della terapia anticoagulante orale con farmaci AVK è rappresentato dall’elevata variabilità inter-intraindividuale della risposta al trattamento, che dipende da molteplici fattori:

1) fattori genetici dovuti ai polimorfismi dei geni che intervengono nel metabolismo dei farmaci AVK, in particolare alcune mutazioni del gene che codifica per il citocromo P450 CY2C9 a livello epatico e del gene che codifica per l’enzima coinvolto nel metabolismo della vitamina K (vitamina K epossido-reduttasi VKORC1);

2) interazioni farmacologiche: i pazienti assumono spesso politerapie e molti farmaci possono interferire con gli AVK a diversi livelli, ad esempio per il legame con le proteine plasmatiche o per il metabolismo epatico (citocromo P450), potenziandone o riducendone l’effetto. Un’altra caratteristica degli AVK, per la quale sono frequentemente coinvolti in fenomeni di interazione farmacologica, è rappresentata dalla loro stretta finestra terapeutica. Anche alcune erbe ed integratori possono interferire pesantemente con gli AVK, come ad es. il gingko biloba, che può aumentare in modo considerevole i valori di INR od il ginseng che, al contrario, induce una resistenza agli AVK. Per tali motivi particolare attenzione deve essere posta soprattutto all’inizio e alla interruzione dei trattamenti farmacologici concomitanti;

3) malattie intercorrenti: i cambiamenti dello stato di salute si ripercuotono spesso sulla qualità del trattamento e le ragioni sono molteplici, ad es. per ridotto apporto alimentare, assunzione di farmaci interferenti, alterazione della funzione epatica (come nello scompenso cardiaco), alterazione della flora intestinale (come nelle gastroenteriti);

4) apporto di vitamina K con la dieta: è dimostrato in letteratura che l’instabilità dei livelli di anticoagulazione può essere dovuta ad un basso introito di vitamina K con la dieta. Non esiste una dieta specifica per i pazienti in trattamento con AVK, l’indicazione è quella di seguire un regime dietetico vario ed equilibrato, che comprenda le verdure e che si mantenga costante nel tempo. Le diete a contenuto noto di vitamina K (40 µg/die) o un’eventuale supplementazione di basse dosi di vitamina K (50 µg/die), sono utili solo nei casi di particolare instabilità, in cui non si identifichi altra causa, o in caso di abitudini dietetiche molto irregolari;

5) scarsa compliance: è un aspetto essenziale della terapia che deve essere indagato con un’attenta anamnesi. Si stima che l’11% degli anziani (in Italia circa 1 milione e 500 mila persone) assuma 10 o più farmaci al giorno. Dati recenti dell’Organizzazione Mondiale della Sanità riportano che solo la metà dei pazienti assume in modo corretto i farmaci e che la cattiva aderenza ai trattamenti risulta superiore al 70% tra i pazienti anziani che, affetti spesso da pluripatologie seguono con molta difficoltà le prescrizioni terapeutiche. Infatti, nonostante i pazienti riferiscano di assumere correttamente la terapia, dopo un approfondito colloquio e controllo anche dei farmaci concomitanti, emergono spesso errori. Per migliorare l’aderenza al trattamento è fondamentale l’aspetto educazionale (colloquio approfondito alla prima visita, materiale informativo, corsi educazionali periodici, somministrazione di questionari). È stato infatti dimostrato che il paziente bene informato ed educato su tutti gli aspetti del trattamento presenta una migliore qualità terapeutica. La scarsa aderenza ai trattamenti rappresenta la principale causa di fallimento terapeutico e comporta un importante incremento dei costi socio-sanitari (per aumento delle ospedalizzazioni, delle complicanze, riduzione della qualità e dell’aspettativa di vita).

Per tali motivi la terapia con farmaci AVK richiede un attento monitoraggio clinico e di laboratorio e specifiche competenze per la gestione di eventuali complicanze ed emergenze.
La qualità del trattamento viene espressa come tempo in range terapeutico (TTR), ovvero il tempo che ciascun paziente trascorre all’interno del suo intervallo terapeutico. I dati della letteratura hanno dimostrato che più elevato è il TTR, e quindi più stabile è il paziente, minore è il rischio di complicanze sia emorragiche che trombotiche. Un paziente si definisce stabile quando il suo tempo in range terapeutico (TTR) è maggiore del 60% e gli ultimi 3 controlli dell’INR sono nel range terapeutico; quando il TTR è minore del 50% e vi è un’elevata variabilità (> 1 unità INR tra un controllo e l’altro) il paziente è definito instabile.

Per concludere i suggerimenti utili in caso di pazienti instabili possono essere riassunti nei seguenti punti:

• corretta educazione del paziente e dei familiari, su tutti gli aspetti della terapia anticoagulante, con rinforzi periodici;
• colloquio approfondito con il paziente instabile in quanto, attraverso la raccolta di un’attenta anamnesi, che consideri anche le terapie concomitanti, spesso numerose, emergono frequentemente errori nell’assunzione. È estremamente importante aiutare il paziente anche con consigli pratici (es. orari di assunzione, contenitori porta-pillole, calendari, ecc.), agevolando l’assunzione di tutti i farmaci prescritti;
• non consigliare la riduzione dell’apporto di vitamina K con la dieta, riducendo l’assunzione di verdure, ma raccomandarne un introito giornaliero costante
• una dieta a contenuto noto di vitamina K può essere utile solo nei pazienti con abitudini dietetiche particolarmente disordinate e che eseguono più di 25 controlli all’anno
• valutare l’idoneità del paziente e dei familiari all’uso di coagulometri portatili che possono premettere un aumento della frequenza dei controlli ed un miglioramento del TTR, sempre in collegamento con il Centro di riferimento.
• valutare l’eventuale sostituzione con farmaci anticoagulanti orali ad azione diretta, se indicati per patologia (fibrillazione atriale non valvolare e tromboembolismo venoso) e in assenza di controindicazioni (per esempio, alterazione della funzionalità renale o epatica o assunzione di farmaci interferenti che ne controindichino l’utilizzo).

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