Un recente studio condotto in Austria e pubblicato sulla rivista Blood, ha indagato il ruolo delle immunoglobuline-M (IgM) nel meccanismo di prevenzione della trombosi attraverso il legame alle microvescicole.

La trombosi e le sue complicanze (infarto del miocardio, ictus e tromboembolismo venoso) rappresentano la principale causa di morte nel mondo occidentale.
Le microvescicole plasmatiche sono un insieme eterogeneo di microparticelle rilasciate dalle membrane cellulari in risposta a vari stimoli tra i quali l’infiammazione, lo stress cellulare e l’apoptosi e sono sempre più riconosciute come mediatori della coagulazione e come biomarcatori del rischio trombotico. Esse esprimono sulla loro superficie sia glicoproteine di membrana della cellula di origine (es. piastrine, neutrofili, monociti, cellule endoteliali) sia altre glicoproteine funzionalmente attive.

Negli ultimi anni, numerosi studi hanno identificato la presenza di specifiche microvescicole come biomarcatori di malattia. È noto che le microvescicole contribuiscono all’insorgenza di trombosi poiché esprimono fosfolipidi a carica negativa che facilitano l’attivazione del complesso protrombinasi. È stato anche dimostrato che le microvescicole che esprimono il fattore tissutale plasmatico sono associate ad eventi trombotici, per esempio, nei pazienti affetti da sindrome di Behçet.

IN BREVE… Una ricerca di base condotta sui topi e sul sangue umano ha cercato di far luce sul ruolo che alcuni anticorpi prodotti normalmente dal nostro organismo, come le immunoglobuline IgM, hanno nel prevenire gli eventi trombotici. Di fronte ad alcuni stimoli particolari, come per esempio l’infiammazione, le cellule del nostro organismo rilasciano in circolo delle microvescicole. La presenza di queste microvescicole nel circolo è stata associata, tra le altre cose, anche all’insorgenza di eventi trombotici. Ora questa ricerca ha messo in evidenza come le IgM si leghino alla superficie delle microvescicole impedendo in questo modo l’attivazione del processo trombotico. Si tratta di risultati ancora preliminari, pertanto senza una immediata applicazione clinica, ma che potrebbero aprire la strada a nuovi trattamenti contro la trombosi soprattutto nei casi in cui le microvescicole sono presenti in grande quantità, come durante un’infezione o in presenza di un tumore.

D’altra parte, gli anticorpi naturali sono immunoglobuline espresse senza necessità di immunizzazione e che contribuiscono all’immunità umorale innata.
Sono principalmente anticorpi della classe IgM pentavalente e non solo servono come difesa di prima linea contro le infezioni, ma hanno anche un importante ruolo per lo smaltimento delle tossine nei tessuti danneggiati. Per esempio, le IgM si legano alle cellule in apoptosi e ne favoriscono l’eliminazione da parte del complemento attraverso il sistema reticolo-endoteliale. Una quota significativa di IgM naturali reagisce con specifici epitopi creati dai radicali liberi attraverso i processi di ossidazione; questo meccanismo è stato ampiamente studiato nell’aterosclerosi e nelle sue complicanze trombotiche. Nei topi, gli anticorpi IgM hanno dimostrato un effetto protettivo contro l’aterosclerosi e anche nell’uomo diversi studi hanno evidenziato la relazione tra livelli elevati di IgM totali e dirette contro specifici epitopi ossidativi e la protezione da ictus ischemici e sindromi coronariche acute.

Nello studio austriaco, Obermayer e colleghi hanno identificato i meccanismi che spiegano gli effetti antitrombotici degli anticorpi naturali IgM che, legandosi alle microvescicole ad attività infiammatoria e pro-coagulante, inibiscono l’attivazione e l’estensione della coagulazione innescata sia dalla via intrinseca che estrinseca. Il meccanismo principale di questa inibizione non sembra dipendere dal legame con specifici epitopi, ma dal legame sterico delle IgM alle microvescicole, che impedirebbe l’adesione del fattore X/Xa alla superficie della microvescicole stesse. Questo meccanismo è stato dimostrato sia su modello murino, dove ha protetto i topi dalla trombosi polmonare, sia in vitro su campioni di sangue umano, dove ha inibito la coagulazione.

È probabile che questo nuovo meccanismo sia particolarmente importante nella protezione endogena dalla trombosi in quelle condizioni cliniche caratterizzate da elevati livelli di microvescicole circolanti, come l’infiammazione e il cancro.
I risultati di questo studio sono molto interessanti perché, oltre a fornire un importante contributo alla comprensione dei meccanismi alla base della trombosi, possono condurre a potenziali progressi sia diagnostici che terapeutici. Infatti, il titolo di IgM, sia libere che legate a specifici epitopi delle microvescicole, potrebbe essere considerato per la valutazione del rischio di trombosi arteriosa e venosa e per la stratificazione del trattamento. Infine, il trattamento con immunoglobuline naturali potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica molto interessante.

Bibliografia

  • Obermayer G, Afonyushkin T, Göderle, et al. Natural IgM antibodies inhibit microvesicle-driven coagulation and thrombosis. Blood 2021;137 (10): 1406-1415. https://doi.org/10.1182/blood.2020007155