I DOACs (apixaban, rivaroxaban, edoxaban e dabigatran) non necessitano di un aggiustamento posologico, sulla base del test di laboratorio, come invece succede per i farmaci antagonisti della vitamina K (Coumadin® e Sintrom®). Esistono però delle situazioni particolari nele quali la misura dell’attività anticoagulante dei DOACs può essere utile o necessaria.

Tuttavia, al momento non esistono raccomandazioni da parte delle autorità regolatorie e il singolo operatore è lasciato alle sue decisioni, il che crea difformità di comportamento e confusione.

Nell’intento di colmare questo vuoto, è stato elaborato un documento di consenso condiviso da parte dalle principali società scientifiche italiane che si occupano di coagulazione (SISET, FCSA; SIBIOC e SIPMEL), che fornisce indicazioni in merito alle situazioni in cui può essere utile eseguire la misurazione dell’attività plasmatica dei DOAC ed alle modalità con cui eseguirla (test più indicati e timing) (1). Tali indicazioni sono state confermate in un successivo documento dell’International Council for Standardization in Haematology (2)

Situazioni in cui la misurazione dei DOACs può essere  necessaria

  • In occasione di eventi avversi (trombotici/emorragici). In tali casi è utile per il medico stabilire se l’evento si è verificato in presenza di una concentrazione plasmatica del farmaco insufficiente od eccessiva.
  • Subito prima di un intervento chirurgico e manovra invasiva. Di chiara utilità in emergenza, come indicato anche dalle linee guida dell’European Society of Cardiology (ESC) (3), la necessità di  misurare l’attività plasmatica dei DOACs prima di un intervento o di una procedura in elezione è stata a lungo discussa. Infatti, poiché i DOACs hanno emivita relativamente breve e tendono, pertanto, a sparire dal circolo poche ore dopo l’interruzione del trattamento, si tende a ritenere che sia sufficiente sospendere la terapia due giorni prima dell’intervento per essere certi che non vi siano in circolo livelli rilevanti di farmaco, che aumenterebbero il rischio emorragico. Ciò è vero se la funzione renale e buona. Tuttavia, anche se la funzione renale è stata determinata, molto spesso essa varia in maniera imprevedibile (specialmente nel paziente anziano) ed in ogni caso non è sempre possibile sapere con certezza l’ora di somministrazione dell’ultima dose di farmaco. A ragione di ciò, la cosa più sicura per scongiurare il rischio emorragico in corso di intervento è quella di misurare i livelli di farmaco circolante. In particolare, questo è vero nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento come specificato in un recente position paper pubblicato da FCSA (4).
  • Prima della terapia trombolitica nei pazienti con ictus ischemico, al fine di escludere la presenza in circolo di quantità rilevanti del farmaco anticoagulante (1, 3).
  • In occasione della neutralizzazione immediata dell’anticoagulazione (antidoti specifici). Misurare i livelli plasmatici di DOAC con test che ne individuino la tipologia fornisce indicazioni per indirizzare il medico alla scelta del tipo e della quantità di antidoto da usare . Tuttavia, la somministrazione di antidoti  non deve essere posticipata per aspettare i risultati di laboratorio (se non eseguibili in emergenza) in caso di emorragie a rischio vitale.
  • Nei pazienti con estremi di peso corporeo: La dose fissa è stata studiata per soggetti normo-peso (quelli inclusi negli studi clinici). Nonostante la maggioranza degli studi post registrativi abbia riportato dati rassicuranti per i pazienti fino ad un BMI di 40 Kg/m²  (approssimativamente 120 Kg), una misurazione della concentrazione plasmatica del DOAC a picco e valle, ottenuta al raggiungimento dell’anticoagulazione cronica ( dopo 1-2 settimane dall’inizio), può aiutare a confermare l’adeguatezza della terapia in corso nei pazienti affetti da obesità severa (2). Analogamente, in caso di pazienti sottopeso (approssimativamente BMI <18.5 Kg/m² o peso <50 Kg) una misurazione della concentrazione plasmatica del farmaco a picco e valle può essere utile per escludere un accumulo (3). Inoltre, va ricordato, che i pazienti con peso corporeo molto basso presentano spesso anche una ridotta clearance della creatinina.
  • Nei pazienti con insufficienza renale (grave ): a differenza degli AVK, i DOAC sono eliminati per lo più attraverso il rene. Pertanto, una insufficienza renale porterebbe all’accumulo del farmaco in circolo con conseguente rischio emorragico. La funzione renale va controllata con appositi test di laboratorio (clearance della creatinina) prima dell’inizio della terapia e con periodicità durante il trattamento.
  • Nel sospetto di interazione farmacologica: in caso di prescrizione di altri farmaci (antinfiammatori, antibiotici, integratori ecc.) per i quali non si conoscano le interazioni con i DOAC e\o nel caso di politerapia, la misura del livello di anticoagulazione prima dell’assunzione del nuovo farmaco e 5 gg dopo (picco e valle), potrebbe svelare eventuali potenziamenti o depotenziamenti dell’effetto anticoagulante del DOAC (1,2).
  • Nel sospetto di over-dose

Inoltre, va sottolineato che i livelli di anticoagulazione variano fortemente da soggetto a soggetto anche per la stessa dose di DOAC. E’, pertanto, ipotizzabile che ogni paziente avrà livelli di anticoagulazione che gli sono propri. La conoscenza di questi livelli al raggiungimento dell’anticoagulazione cronica (1-2 settimane dall’inizio della terapia) potrebbe essere molto utile per interpretare la situazione clinica in caso di emergenza. Inoltre, va ricordato che i livelli plasmatici dei farmaci anticoagulanti orali diretti possono variare in caso di comorbilità (scompenso cardiaco, insufficienza renale, infezioni ed altro) soprattutto nel caso di pazienti anziani e fragili. Pertanto, un controllo di laboratorio può essere necessario in caso di insorgenza di condizioni mediche acute e ragionevole in occasione della regolare rivalutazione terapeutica da parte del medico prescrittore (che dovrebbe avvenire almeno 1-2 volte l’anno).

In generale, tutte le Società Scientifiche coinvolte nell’elaborazione dei documenti di consenso auspicano che tutte le strutture sanitarie che si occupano di pazienti anticoagulati si dotino delle metodiche di laboratorio per la misurazione dei livelli plasmatici dei DOAC (disponibili nelle 24 ore nel caso in cui vengano trattate le emergenze) e di protocolli interni per la loro gestione.

 Quali test per la misura dei livelli plasmatici dei DOAC

Rivaroxaban, apixaban o edoxaban: il test di scelta è la misura dell’attività anti-FXa, calibrato ad esprimere i risultati in concentrazione (ng/mL) di farmaco (vedi schede specifiche per ogni farmaco: apixaban, rivaroxaban).

Dabigatran: i test di scelta sono il tempo di trombina diluito (dTT) e il test all’ecarina (ECT), calibrati per esprimere i risultati come concentrazione di farmaco in ng/mL (vedi scheda specifica dabigatran)

Per questi test esistono kit commercialmente disponibili, per i quali c’è consenso fra esperti sulla loro affidabilità, riproducibilità e facilità di esecuzione, anche in emergenza.

Per far fronte alle situazioni di emergenza, sono in sviluppo anche test rapidi (point of care o POC) per la misurazione dei DOACs su sangue intero (prevalentemente test viscoelatici). Esistono poi test sulle urine  commercialmente disponibili in Italia. Sono test qualitativi, che consentono cioè, con una buona sensibilità e specificità, di individuare la presenza o meno di DOACs in concentrazioni clinicamente rilevanti (ed il tipo di DOAC) senza però poter dare indicazioni sui livelli plasmatici. Pertanto, in caso di positività è necessaria una determinazione quantitativa di laboratorio attraverso le metodiche sopra indicate.

Quando misurare (timing)

I DOACs, a differenza degli AVK, possiedono una elevata velocità di azione, unita ad una emivita relativamente breve.

Per effetto di queste due caratteristiche il loro potere anticoagulante, misurato sul plasma, varia considerevolmente: è alto (picco) all’incirca 2 ore dopo l’assunzione del farmaco ed è basso (valle) 12 o 24 ore dopo l’assunzione, a seconda che il farmaco sia somministrato due o una volta al giorno. La logica conseguenza è che una corretta interpretazione del risultato non può prescindere dalla conoscenza del tempo intercorso fra l’ultima somministrazione del farmaco ed il momento del prelievo di sangue.

Problemi aperti

Non esistono “intervalli terapeutici” certi per i DOAC, a ragione del fatto che non sono mai stati valutati con studi ad hoc. Esistono però “valori attesi”, che possono essere desunti dalle schede tecniche dei farmaci. Sarebbe utile che il laboratorio refertasse il risultato di laboratorio, ottenuto sul singolo paziente, riportando anche i “valori attesi”. Per quanto concerne i livelli di allarme (troppo bassi o troppo alti), è tuttora difficile definirli, ma il buon senso suggerisce che valori inferiori a 40-30 ng/mL, o inferiori al a limite di sensibilità del metodo, possano essere considerati sicuri per la chirurgia e manovre invasive mentre valori superiori a 500-600 ng/mL debbano essere considerati a rischio emorragico.

Bibliografia

  1. Tripodi A, Ageno W, Ciaccio M, et al. Position Paper on laboratory testing for patients on direct oral anticoagulants. A Consensus Document from the SISET, FCSA, SIBioC and SIPMeL. Blood Transfus. 2018;16(5):462-470. doi:10.2450/2017.0124-17
  2. Douxfils J, Adcock DM, Bates SM, et al. 2021 Update of the International Council for Standardization in Haematology Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants. Thromb Haemost. 2021;121(8):1008-1020. doi:10.1055/a-1450-8178
  3. Steffel J, Collins R, Antz M, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation [published correction appears in Europace. 2021 Jun 28;:]. Europace. 2021;23(10):1612-1676. doi:10.1093/europace/euab065
  4. Squizzato A, Poli D, Barcellona D, et al. Management of DOAC in Patients Undergoing Planned Surgery or Invasive Procedure: Italian Federation of Centers for the Diagnosis of Thrombotic Disorders and the Surveillance of the Antithrombotic Therapies (FCSA) Position Paper. Thromb Haemost. 2022;122(3):329-335. doi:10.1055/a-1715-5960
  5. Gosselin RC, Favaloro EJ, Douxfils J. The myths behind DOAC measurement: Analyses of prescribing information from different regulatory bodies and a call for harmonization. J Thromb Haemost. 2022;20(11):2494-2506. doi:10.1111/jth.15884