Dopo la laurea, Mc Lean abbandonò l’Istituto, ed Howel proseguì le ricerche, purificando la sostanza fino a renderla utilizzabile in terapia, e la chiamò eparina in quanto ricavata per la prima volta dal fegato (successivamente si scoprì che poteva essere estratta anche dal polmone di bovino).

L’eparina cominciò ad essere impiegata per la cura di stati trombotici a partire dalla metà degli anni ‘30, ma ricevette la prima (ed unica) dimostrazione della sua efficacia solo nel 1960, quando Barrit e Jordan pubblicarono nel Lancet i risultati di un’indagine controllata in una trentina di pazienti con embolia polmonare, interrotta prematuramente per un eccesso di mortalità nei pazienti assegnati al controllo (1).

Trifoglio e pascoli del Wisconsin: la scoperta della warfarina

Nel frattempo, alla fine degli anni ‘30 Karl Link si accorse che dal trifoglio di cui si alimentavano le vacche al pascolo in alcune aree del Wisconsin (e che manifestavano emorragie gastriche) si poteva estrarre una sostanza dotata di proprietà anticoagulanti, che chiamò warfarina e venne a lungo impiegata come eccellente topicida. Si dovette arrivare alla metà degli anni ‘50 per vedere la warfarina impiegata per finalità cliniche. Memorabile a tale riguardo l’uso che ne venne fatto nel ’54 per curare Eisenhower di un infarto miocardico.

Apparve ben presto chiaro che un trattamento antitrombotico efficace era possibile solo avvicendando l’eparina (dotata di un effetto antitrombotico immediato) con la warfarina, che invece richiedeva alcuni giorni per esplicare il suo effetto antitrombotico. Malgrado ciò, in alcuni paesi la warfarina venne a lungo impiegata per la terapia domiciliare di soggetti con trombosi venose, senza farla precedere da un trattamento eparinico. Ci volle uno studio controllato (ATHOS) per dimostrane a titolo definitivo l’inefficacia (e perfino il pericolo) quando non preceduta dall’infusione endovenosa di eparina (2). Nel frattempo, era stato dimostrato che per un uso corretto dell’eparina era necessario raggiungere rapidamente e mantenere durevolmente un adeguato livello di anticoagulazione, espresso dal prolungamento del PTT, e che la precoce embricazione della warfarina accorciava la durata del ricovero ospedaliero senza aumentare il rischio emorragico, contribuendo inoltre alla riduzione del rischio di piastrinopenia da eparina (3-7).

La novità degli anni ’80: le eparine a basso peso molecolare

La novità degli anni 80 è stata l’introduzione delle eparine a basso peso molecolare, ottenute per depolimerizzazione e frammentazione dell’eparina standard, e capaci di raggiungere un effetto antitrombotico paragonabile a quello dell’eparina endovenosa con la somministrazione sottocutanea di dosi fisse, solo adattabili al peso corporeo, e per giunta associate ad un rischio di piastrinopenia da eparina sensibilmente inferiore a quello dell’eparina non frazionata.

La consacrazione dell’efficacia delle eparine a basso peso molecolare avvenne nel 1992, quando (come risultato di una collaborazione italo-olandese) vennero pubblicati i risultati di uno studio controllato e randomizzato, in cui 190 pazienti con trombosi venosa profonda (TVP) prossimale, da sola od associata ad embolia polmonare (EP), vennero randomizzati a ricevere un trattamento con eparina non frazionata ev o nadroparina sc a dosi adattate al peso corporeo (8). I risultati premiarono la nadroparina in termini sia di efficacia che di sicurezza, e furono a distanza di pochi mesi confermati da quelli di un analogo studio canadese (9).

Erano maturate le condizioni per trattare pazienti selezionati con TVP a domicilio, cosa che fu confermata poco tempo dopo in modo del tutto rassicurante da due studi pressoché simultanei in cui un congruo numero di pazienti con TVP vennero randomizzati a ricevere un trattamento con eparina ev in ospedale o con una eparina a basso peso molecolare a domicilio (10,11).

Nel contempo, due importanti studi multicentrici, uno europeo (COLUMBUS) ed uno francese (THESEE) confermarono l’equivalenza terapeutica tra l’eparina a basso peso molecolare e l’eparina standard endovenosa anche in pazienti con presentazione prevalentemente embolica (12,13).

Gli inibitori indiretti del fattore Xa…

Gli anni ‘90 segnalarono l’avvento del fondaparinux, inibitore indiretto ma potente e specifico del fattore Xa. Dopo che una serie di studi controllati e randomizzati ne avevano dimostrato una schiacciante superiorità sulle eparine a basso peso molecolare nella prevenzione del TEV in chirurgia ortopedica maggiore, il fondaparinux in dosi fisse sottocutanee è stato testato in due studi controllati e randomizzati per la terapia del TEV, nei confronti dell’eparina ev in pazienti con prevalente EP, e dell’enoxaparina in pazienti con prevalente TVP, dimostrando una sostanziale equivalenza in termini sia di efficacia che di sicurezza (14,15).

Il fondaparinux presentava tutti i vantaggi di un prodotto di natura sintetica, privo di interferenza con le piastrine e somministrabile una sola volta al giorno in dosi virtualmente fisse, dato che nella fascia di peso corporeo incluso tra 50 e 100 Kg se ne raccomandava la stessa dose giornaliera (7,5 mg/die). Penalizzavano (ed ancora penalizzano) l’impiego del fondaparinux l’alto costo, la poca esperienza in gravidanza e nei pazienti neoplastici e la controindicazione pressoché assoluta in soggetti con insufficienza renale. Di rilievo il fatto che questa sostanza può essere impiegata con successo nella terapia della piastrinopenia da eparina, della piastrinopenia indotta da vaccino anti-Covid, nella gestione della sindrome da anticorpi antifosfolipidi in soggetti refrattari ai dicumarolici; e rappresenta il trattamento di scelta nella terapia della tromboflebite superficiale.

Il fondaparinux condivide però con le eparine la necessità della via parenterale quotidiana, ciò che limita le possibilità di una terapia prolungata. Per tale motivo fu messo a punto un farmaco a lunga emivita (idraparinux) che ne consentiva la somministrazione in dosi fisse settimanali, successivamente modificato in modo da renderlo antagonizzabile da un antidoto: idrabiotaparinux.

Così come il fondaparinux, anche l’idraparinux in dosi fisse settimanali è stato testato in due studi controllati e randomizzati per la terapia del TEV, nei confronti dell’eparina ev in pazienti con prevalente EP, e dell’enoxaparina in pazienti con prevalente TVP (16). Mentre nei pazienti con TVP ha fornito una rassicurante dimostrazione di efficacia e sicurezza, in quelli con EP ne è risultata una inattesa inferiorità in termini di prevenzione di recidive tromboemboliche sintomatiche nei confronti dell’eparina standard. Una volta ancora ne è provenuta la conferma di quanto era già stato dimostrato per l’eparina, e cioè la necessità nella fase acuta del TEV di raggiungere rapidamente un adeguato livello di anticoagulazione, cosa che probabilmente un farmaco ad effetto prolungato non era in grado di assicurare.

A conferma di ciò sono venuti i risultati dello studio CASSIOPEA, in cui l’idrabiotaparinux in dosi sottocutanee settimanali fisse per 3 o 6 mesi (a discrezione degli operatori) è stato confrontato con la terapia convenzionale in pazienti con EP primaria che avevano tutti ricevuto un periodo iniziale di trattamento per una settimana con una eparina a basso peso molecolare (17). Il vantaggio dell’idrabiotaparinux nei confronti della terapia convenzionale è stato di proporzioni eclatanti: in un follow-up che si è spinto fino a 12 mesi la superiorità è stata sfiorata in termini di efficacia, e raggiunta in termini di sicurezza. Ma ormai si profilavano all’orizzonte i DOAC. Per tale ragione la casa farmaceutica non ha proseguito l’iter che avrebbe quasi certamente portato alla registrazione del farmaco.

Rimasti senza l’opportunità offerta dal derivato a lunga emivita del fondaparinux, siamo restati a lungo con i soli dicumarolici per gestire l’anticoagulazione a lungo termine. Credo che sia del tutto superfluo elencarne gli inconvenienti e le limitazioni.

….e quelli diretti ma con avversa fortuna

Fortunatamente negli anni 2000 sono arrivati gli anticoagulanti diretti (DOAC), farmaci somministrabili per via orale capaci di inibire la trombina od il fattore Xa a cui probabilmente, in tempi non lunghi, si aggiungeranno gli inibitori del fattore XI o XIa.

Il primo farmaco ad apparire è stato lo ximelagatran, inibitore potente e specifico della trombina (antesignano dell’attuale dabigatran), la cui storia merita una riflessione. Dopo il successo ottenuto in studi di fase 2, è stato lanciato in studi di fase 3 per la gestione nel breve e nel lungo termine del TEV. Lo studio THRIVE ha confrontato lo ximelagatran alla dose di 36 mg x 2/die per sei mesi, non preceduti da dose di carico, con la terapia convenzionale per il trattamento della TVP prossimale (18). I risultati hanno indicato una sostanziale equivalenza in termini di protezione antitrombotica con un rischio di emorragie maggiori virtualmente dimezzato.

Nella fase acuta del trattamento si profilava però un trend, peraltro di dimensioni non allarmanti, a sfavore dello ximelagatran per la protezione antitrombotica. Si delineava inoltre un aumento delle transaminasi epatiche in percentuali fino al 3% dei soggetti trattati, peraltro asintomatico e reversibile alla sospensione del farmaco. Tale trend ha destato l’attenzione della farmacovigilanza, anche perché un trend in questa direzione, sebbene di proporzioni inferiori, era stato notato anche in uno studio pubblicato precedentemente, in cui il farmaco ad una dose inferiore (24 mg x 2/die) era stato testato nei confronti del placebo per la prevenzione estesa del TEV in soggetti con TEV idiopatico (19).

I risultati avevano dimostrato una riduzione di quasi il 90% del rischio di recidive (anticipando quelli più recentemente dimostrati per l’apixaban ed il rivaroxaban in studi di analoghe caratteristiche) ed un interessante profilo di sicurezza, in quanto il rischio di emorragie onnicomprensive (anche quelle minori) non era stato dissimile da quello registrato con il placebo (19). Ma ancora una volta si registrava un aumento delle transaminasi epatiche, peraltro asintomatico e reversibile all’interruzione del farmaco, in una limitata percentuale dei soggetti arruolati. Orbene, quando la FDA (secondo quella che era l’ipotesi più accreditata) stava per emettere un verdetto di warning, la casa farmaceutica ha sorprendentemente ritirato il prodotto, ormai vicinissimo alla commercializzazione e di cui si conosceva anche il nome commerciale.

Questa storia, come quella dei derivati a lunga emivita del fondaparinux, si presta ad alcune riflessioni. Anzitutto, l’elevazione (asintomatica) delle transaminasi registrata fra i pazienti gestiti con ximelagatran era paragonabile e perfino inferiore a quella di molti altri farmaci in commercio. Se il farmaco non fosse stato ritirato avremmo avuto i DOAC con cinque anni di anticipo. In secondo luogo, gli studi condotti con questa sostanza hanno ribadito la necessità di una dose d’attacco nei primi giorni di terapia; ed hanno prospettato la possibilità di preservare l’efficacia terapeutica con netta riduzione del rischio emorragico con l’impiego di una dose ridotta (di 1/3) rispetto a quella impiegata nei primi mesi.

I DOAC

Da una decina di anni abbiamo regolarmente in commercio i quattro DOAC attuali, uno dei quali (dabigatran) inibisce la trombina, gli altri tre (apixaban, rivaroxaban ed edoxaban) inibiscono il fattore Xa. Questi farmaci hanno ormai soppiantato i dicumarolici per il trattamento del TEV in quasi tutte le indicazioni (fa eccezione la sindrome da anticorpi antifosfolipidi) non solo per ragioni di praticità e maneggevolezza ma anche per la netta riduzione del rischio di emorragie maggiori e fatali nei confronti dei dicumarolici connessa con il loro impiego (20). Vengono impiegati con crescente successo anche in pazienti con TEV associato a neoplasie in alternativa alle eparine a basso pm (21). E rappresentano i farmaci di scelta per gli individui che necessitano di una prevenzione estesa (22).

Ci si è a lungo interrogati sul confronto tra i singoli DOAC. Dopo che una serie di osservazioni retrospettive (allargate anche all’area della fibrillazione atriale) aveva dato una crescente indicazione di superiorità dell’apixaban nei confronti del rivaroxaban per la terapia del TEV, imputabile alla riduzione del rischio emorragico (23), un trial controllato e randomizzato vicino alla pubblicazione (COBBRA), i cui risultati sono stati recentemente presentati in sedi congressuali, ha dato un sostegno all’ipotesi che si stava sempre più consolidando della superiorità dell’apixaban nei confronti del rivaroxaban, in quanto a parità di protezione antitrombotica espone ad un rischio nettamente inferiore di complicanze emorragiche maggiori o clinicamente rilevanti (24).

E’ poi interessante il rilievo che alcuni studi controllati recenti, eseguiti anche e soprattutto in soggetti ad alto rischio di recidive (non soltanto TEV idiopatico, ma anche in presenza di storia personale o familiare di trombosi, stati trombofilici, persistenza di residuo trombotico all’ecografia, stati neoplastici) hanno dimostrato che le basse dosi di DOAC possono essere impiegate per la prevenzione estesa delle recidive tromboemboliche in alternativa alle dosi convenzionali con una paragonabile attesa di protezione antitrombotica ed una riduzione del rischio emorragico (soprattutto delle emorragie maggiori) (25-27).

Infine, per le dosi ridotte di apixaban è stato recentemente dimostrato il vantaggio in termini di profilo terapeutico netto di dosi ridotte, in alternativa a quelle convenzionali, per la prevenzione estesa del TEV anche in soggetti con fattori persistenti di rischio in cui l’episodio trombotico è stato scatenato da un fattore rimovibile (ad esempio chirurgia o trauma). Difatti la prosecuzione fino ad un anno garantisce nei confronti del placebo una superiore capacità protettiva con scarso rischio emorragico, virtualmente rappresentato da emorragie minori (28).

E il futuro che cosa ci riserva?

Nel breve termine, sia per la gestione del TEV che per quella dei fibrillanti ad alto rischio di stroke quasi certamente il futuro ci riserva gli inibitori del fattore XI e del fattore XIa, potenzialmente gravati da un minor rischio emorragico dato che l’inibizione dell’XI preserva la via estrinseca garantendo una corretta emostasi (29). Studi attentamente impostati sono in corso nella terapia del TEV in soggetti neoplastici, non a caso scelti per il superiore rischio emorragico. E nel lungo termine ci aspettiamo il contributo dell’Intelligenza Artificiale, che dovrebbe garantire, tra gli altri vantaggi, una superiore capacità di predire i rischi trombotici ed emorragici e soprattutto la personalizzazione della terapia antitrombotica, che in futuro sarà probabilmente ritagliata sulle caratteristiche dei singoli individui (30).

 

Bibliografia
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