Obesità e dose ridotta di DOAC

Secondo una sub-analisi dello studio RENOVE, presentata da Francis Couturaud dell’Università di Brest, la dose ridotta di anticoagulanti orali diretti (DOAC) per la prevenzione secondaria del tromboembolismo venoso (TEV), dopo il primo periodo di trattamento, potrebbe non  essere sufficiente nei pazienti affetti da obesità. Infatti, nei soggetti con BMI ≥30 Kg/m², la dose ridotta di DOAC è risultata, rispetto alla dose standard, potenzialmente inferiore rispetto al rischio recidiva di TEV [incidenza cumulativa a 5 anni 3.6% vs 0,5%; aHR 6,72 (95% CI 0,99-45,5)], non superiore rispetto al rischio di emorragia clinicamente rilevante [incidenza cumulativa a 5 anni 9,4% vs 13,9%; aHR 0,74 (95%CI0,47-1,18)] e al beneficio clinico netto (aHR 0,96; 95%CI 0,62-1,48).

Ma va osservato che nessuno di questi risultati ha raggiunto la significatività statistica, vanno pertanto interpretati eventualmente come trend da considerare nel contesto clinico. Gli autori hanno inoltre evidenziato come il confronto tra pazienti in diverse fasce di peso (BMI<25, tra 25 e 35, >35) abbia suggerito un effetto dose risposta con più recidive di TEV ed eventi arteriosi all’aumentare del peso corporeo. “Peccato” che essendo francesi vi fossero pochissimi soggetti con estremi di peso (solo 15 persone pesavano più di 140 Kg) disponibili per l’analisi!

Trombofilia severa e dose ridotta di DOAC

Che gli anticoagulati orali diretti (DOAC) a dose piena siano efficaci e sicuri per il trattamento del TEV nei pazienti con trombofilia ereditaria, anche severa, è già stato documentato da precedenti studi. Rimangono però ragionevoli dubbi sull’opportunità di ridurre o meno la dose del DOAC, per la prevenzione secondaria del TEV a lungo temine, nei pazienti affetti in particolare da trombofilia ereditaria severa (deficit di antitrombina, proteina C  o proteina S, omozigosi per il FV Leiden o mutazione della protrombina, difetto eterozigote combinato) i quali sono comunque tutt’altro che esenti dal presentare eventi emorragici in corso di terapia con DOAC.

Lo studio prospettico osservazionale presentato dalla dott.ssa Elena Campello dell’Università di Padova, ha valutato 200 pazienti con TEV (provocato nel 41.5% dei casi) affetti da trombofilia ereditaria severa e trattati con dosi piene di DOAC per almeno tre mesi e dosi ridotte per almeno tre mesi. 97/200 (48.5%) sono passati alla dose ridotta (71% con TEV non provocato). La durata mediana della terapia con dose ridotta è stata di 47,5 mesi (IQR 12-69). Sebbene le recidive siano state numericamente inferiori nel gruppo in dose piena, lo studio non ha individuato differenze significative nel rischio di recidiva (corretto per tipo di trombofilia, durata dell’anticoagulazione e tipo di DOAC) tra la dose piena e la dose ridotta [incidenza 0,39 per 100 p/y (95% CI 0,12-0,92)  vs 1,4 per 100 p/y (95% CI 0,51-3,10); aHR 0.54 (95% CI 0.12-2.27)]. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nemmeno per quanto riguarda il rischio di sanguinamento (“any bleeding”) [1,77 (95% CI 1.08-2.75) vs 1,12 (95% CI 0,35-2,70); HR 1,10 (0,38-3,19)].

Gli autori hanno concluso che in questo contesto di vita reale, l’incidenza di eventi trombotici ed emorragici durante il trattamento con la bassa dose di DOAC è stata bassa e l’uso di dosi ridotte di DOAC è risultato efficace e sicuro anche in pazienti con trombofilia ereditaria severa.

Rischio emorragico: confronto diretto tra apixaban e rivaroxaban per la fase acuta del TEV- lo studio COBRRA

Lana Castellucci, dell’Università di Ottawa (Canada) ha presentato i risultati (di cui si attende la pubblicazione) dello studio COBRRA, il primo trial clinico randomizzato di confronto diretto tra apixaban e rivaroxaban.  Lo studio ha coinvolto 2760 pazienti con un episodio acuto di trombosi venosa profonda prossimale e\o embolia polmonare, randomizzati a ricevere apixaban o rivaroxaban a dosi standard per 3 mesi.

Al termine del periodo, l’outcome primario (composito di emorragie maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti) si è verificato nel 3% dei pazienti in apixaban e nel 6,7% dei pazienti in rivaroxaban (OR 0.44; 95% CI0,30-0,63, p<0.0001), documentando una riduzione di circa il 50% degli eventi emorragici in apixaban. Le recidive sintomatiche di TEV sono state sovrapponibili, verificandosi nell’ 1% dei casi in entrambi i gruppi (OR 1; 95% CI 0,46-2,17).

Chiaramente i risultati sono limitati ai primi tre mesi di trattamento con dosi piene; pertanto, non sono applicabili al trattamento esteso e ad altri contesti come la trombosi associata a cancro o la fibrillazione atriale (per la quale si attendono i risultati dello studio COBRRA-AF in corso).  L’analisi che verrà pubblicata valuterà quali sono i sottogruppi esposti ad un maggiore rischio emorragico.

Edoxaban per il trattamento del TEV pediatrico

Bhatt Mihir, del McMaster Children’s Hospital (Ontario, Canada), ha presentato i risultati preliminari di uno studio randomizzato controllato di fase III che ha confrontato edoxaban e standard of care (SOC, ovvero eparina o AVK), per il trattamento del TEV acuto nei bambini (età<18 anni). Tutti i partecipanti allo studio avevano ricevuto almeno cinque giorni di terapia parenterale iniziale (eparina a basso peso molecolare o non frazionata o fondaparinux). 286 bambini sono stati randomizzati a ricevere edoxaban o SOC per 3 mesi, successivamente la terapia anticoagulante poteva essere proseguita fino a 12 mesi.

L’endpoint primario composito di efficacia (recidiva sintomatica di TEV, morte per TEV, estensione o mancato miglioramento della trombosi) è stato osservato nel 17.9% dei pazienti in terapia con edoxaban e  nel 22.0% dei pazienti in  SOC [HR 1.01 (95%CI:0.6-1.7)] al termine dei primi 3 mesi di trattamento, e rispettivamente nel 28.3% e 34.8%  al termine dei complessivi 12 mesi [HR 0.71 (95%CI:0.5-1.1)]. Va notato l’elevato numero di eventi, imputabile, tuttavia, soprattutto al mancato miglioramento o all’ estensione della trombosi. Considerando solo le recidive tromboemboliche, a tre mesi queste sono state il 3,4%nel gruppo in edoxaban e l’1,4% nel gruppo in terapia standard; mentre a 12 mesi si sono verificate rispettivamente nel 4,8% e 1,4% dei casi. La formulazione di edoxaban era in granuli orali (dose somministrata in base al peso corporeo). Il 2.1% dei pazienti nel gruppo in edoxaban e  il 3,5% del gruppo in SOC ha presentato sanguinamenti maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti a tre mesi [HR 0,60 (95%CI 0,14-2,6)].

Lo studio, di piccole dimensioni, non ha raggiunto il criterio di non inferiorità pre specificato per edoxaban. Tuttavia, gli Autori hanno evidenziato come “L’edoxaban ha dimostrato un’efficacia e una sicurezza numericamente paragonabile alla SOC per il trattamento del TEV pediatrico, rappresentando una potenziale alternativa.”

Filtri Cavali

Nonostante il warning dell’ FDA e le indicazioni delle linee guida, che raccomandano di rimuover il filtro cavale non appena le controindicazioni alla terapia anticoagulante vengono meno, la percentuale di rimozione dei filtri, almeno stando alle casistiche statunitensi, rimane di circa il 20 % . Ma quali sono le conseguenze a lungo termine di un filtro cavale in sede? È sufficiente l’anticoagulazione per evitare le complicanze?

Una analisi retrospettiva del registro internazionale RIETE ha incluso 1540 pazienti a cui era stato posizionato un filtro cavale, il 63% dei quali rimossi con successo (i pazienti erano seguiti da Centri specializzati nella cura della trombosi). Al momento della vista di follow-up o dell’evento clinico 576 pazienti avevano il filtro in sede e 964 rimosso.

Nei soggetti con il dispositivo in sede, anche se sottoposti a terapia anticoagulante, è stato documentato un numero molto elevato di recidive di TEV  (22.3%; 95% CI 18.6-26.4)  al pari dei pazienti con filtro in sede non anticoagulati (22.7%; 95% CI 18.4-27.6), mentre la complicanza si è verificata in una percentuale molto più bassa dei pazienti con filtro rimosso, in terapia anticoagulante (2.25%;  95% CI 1.18-3.90) o meno (3.78%; 95% CI 2.63-5.27).  Non sorprende l’elevato numero di di emorragie maggiori nei pazienti anticoagulati con filtro in sede ( 53.0%; 95% CI 47.4-59.1).

Sulla base di questi dati che, pur non consentendo di trarre conclusioni,  mettono in dubbio il ruolo protettivo dell’anticoagulazione nei soggetti portatori di filtro cavale,  una ulteriore analisi del registro RIETE è attualmente in corso per valutare l’efficacia e sicurezza della terapia anticoagulante dopo i primi tre mesi quei pazienti con filtro cavale in sede che, avendo avuto un evento indice (TEV) provocato, non avrebbero una indicazione a lungo termine per la terapia anticoagulante.

Fecondazione assistita e trattamento antitrombotico

Elvira Grandone, dell’Università di Foggia, ha illustrato un’ analisi dei dati del registro FIRST, mirata ad individuare i fattori di rischio associati con l’outcome riproduttivo in donne che si sottopongono cicli di fecondazione in vitro( IVF) dopo essere andate incontro a due o più fallimenti di impianto (IF) o aborti (PL). Tra il 2015 e il 2023 sono state arruolate 904 donne. Il 50,8% ha ottenuto un test di gravidanza positivo, il 91,9 % di queste è andata incontro ad una gravidanza intrauterina, mentre il 15,9% ha avuto un aborto o una gravidanza extrauterina.

La profilassi antitrombotica con eparina a basso peso molecolare (EBPM) o EBPM +ASA (ma non ASA da sola)  è risultata associata ad una maggiore probabilità di bambino nato vivo [OR 4.169 (95% CI 3-5.8), p<0.001 per EBPM;  OR 12,44 (95% CI 7,4-20.9) per EBPM+ASA]. Gli autori concludono che in donne con due o più IF or PL dopo fecondazione in vitro, l’età ed il trattamento antitrombotico sono risultati i principali predittori di bambino nato vivo. Va notato che il 45% di queste pazienti aveva una alterazione trombofilica.

 

 

Fonte: ISTH Congress 2025 Washinghton