Quando la trombosi venosa può nascondere un tumore

Dalla scoperta di Armand Trousseau’s nel 1865 dello stretto legame che può intercorrere tra “tromboflebiti ricorrenti” e  tumore, la ricerca scientifica si è occupata di capire quanto fosse elevato il rischio di avere una neoplasia “nascosta” al verificarsi di un episodio di tromboembolismo venoso.

Gli studi più recenti, condotti principalmente in Europa e Stati Uniti, hanno documentato che, circa il 5% dei pazienti con tromboembolismo venoso (TEV) non provocato riceve una diagnosi di tumore nell’arco dell’anno successivo, la maggior parte dei quali viene diagnosticato nei primi mesi dopo la diagnosi di TEV (1)

Un rischio aumentato rispetto a quello della popolazione generale ma che non è uguale per tutti: dipende dall’età, dalla presenza di altre patologie (come la malattia polmonare cronica), dall’abitudine tabagica e da altri fattori, alcuni dei quali ancora in corso di studio (2,3).

Va detto che le trombosi venose in sedi “atipiche”, come quelle addominali, meritano un discorso a parte poiché presentano fattori di rischio diversi ed una maggiore associazione con alcune patologie tumorali o ematologiche

Tutti i pazienti con tromboembolismo non provocato vanno sottoposti a screening esteso per la ricerca di un tumore?

Negli ultimi due decenni questo problema è stato affrontato da numerose ricerche che non sono riuscite a dimostrare un effettivo beneficio clinico di esami approfonditi (ma non scevri da rischi), come la TAC o la PET eseguiti di routine a tutti i pazienti che si presentano con un episodio di TEV (4, 5,6,7,8).

Pertanto, secondo le indicazioni dell’ISTH, viene consigliata una valutazione limitata a sintomi, storia clinica e familiare, esame obiettivo, test ematici di routine, esame urine, screening oncologici per età e per sesso (PSA, sangue occulto fecale, mammografia, PAP  test) e radiografia del torace (9). Lo stesso documento però richiama l’attenzione sull’opportunità di approfondimenti diagnostici in caso di TEV non provocato ricorrente, soprattutto se la recidiva avviene in corso di terapia anticoagulante (9). Un’attenzione particolare meritano anche trombosi venose particolarmente estese, come quelle che interessano entrambi gli arti.

Nessun pronunciamento sull’ecografia addominale, esame non invasivo che spesso negli studi clinici è stato assimilato alla TAC in quella che viene definita “valutazione estesa”, confondendo un po’ le acque. Sono pochi i lavori che hanno valutato l’utilità di questa metodica in particolare (10). Di fatto in Italia ed altri paesi Europei viene generalmente consigliata, soprattutto se si individua un fattore di rischio per tumore, come l’età.

Lo studio tailandese

Uno studio presentato al Congresso ISTH 2026 e pubblicato su Blood Global Hematology, ha riportato l’attenzione sul quesito sempre latente: siamo sicuri che sottoporre tutti i pazienti con TEV non provocato ad accertamenti più approfondi, come la TAC di torace e\o addome, non consenta di individuare più neoplasie in fase precoce e quindi di migliorare la sopravvivenza?

I ricercatori del Phramongkutklao Hospital di Bangkok hanno analizzato retrospettivamente 215 pazienti con TEV non provocato, giunti alla loro attenzione tra 2021 e il 2024 e seguiti per circa due anni (11).

In linea con quanto osservato dalle più recenti casistiche europee e nordamericane, lo studio ha rilevato che il 6,3% dei pazienti ha ricevuto una diagnosi di tumore entro un anno dall’episodio trombotico anche se il tipo più frequente di neoplasie individuate era diverso essendo il linfoma (21% dei casi), seguito dal colangiocarcinoma (15%), un tumore delle vie biliari molto più comune nel sud-est asiatico che in occidente, dove le neoplasie più spesso associate a TEV sono quelle di polmone, pancreas, ovaio, fegato, tratto gastro-intestinale, leucemie e linfomi (2,12).

Lo studio ha confrontato i pazienti sottoposti ad una strategia di screening più aggressiva, basata su TAC di torace e\o addome o ecografia addominale con quelli che hanno ricevuto uno “screening limitato” che include oltre alla visita completa, esami ematici di base e gli screening oncologici raccomandati per età e sesso. L’ ecografia dell’addome, pur considerata parte dello screening esteso, è stata di fatto eseguita solo in nove pazienti.

La diagnosi di tumore è stata quasi cinque volte più frequente nel gruppo che ha ricevuto uno “screening esteso”, rispetto al gruppo valutato con screening limitato (11,3% contro 2,6%) ed è avvenuta più precocemente (in media dopo 1,5 mesi dalla diagnosi di trombosi contro 17 mesi). Tuttavia, trovare la neoplasia prima non si è tradotto in un miglioramento della sopravvivenza a due anni (risultata dell’ 83,5% nel primo gruppo e del 88,3% nel secondo gruppo).

Un dato sorprendente? Non proprio se consideriamo la natura osservazionale e retrospettiva dello studio: poiché i pazienti non sono stati “randomizzati” (ovvero assegnati casualmente alla procedura di screening esteso o limitato) ma i ricercatori hanno semplicemente osservato quanto è stato fatto dai medici, ciò che probabilmente ci dice questo studio è che i clinici  sono stati in grado di individuare tramite la visita e gli esami di routine iniziali, i pazienti che avevano la maggiore probabilità di avere un “tumore nascosto”, in modo da avviarli ad accertamenti più approfonditi.

Lo studio olandese

Conclusioni simili sono quelle a cui giunge uno studio olandese di “vita reale”, appena pubblicato sul Journal of Thrombosis and Haemostasis (13), che ha valutato la “performance” della strategia di valutazione dei pazienti con trombosi venosa agli arti inferiori (sia profonda che superficiale) comunemente applicata nei Paesi Bassi, in base alle linee guida nazionali (14), con risultati incoraggianti.

Questa procedura prevede inizialmente solo una raccolta dettagliata e “standardizzata” della storia clinica del paziente, l’esame obiettivo e test di laboratorio di routine (compreso emocromo completo, creatinina, test epatici, proteina C reattiva, D-dimero). In base a questi primi accertamenti ed al “sospetto clinico”, il medico procede con ulteriori approfondimenti diagnostici. Decisiva l’importanza del controllo a distanza (follow-up): tutti i pazienti sono stati rivalutati dopo sei settimane ed eventuali test sono stati aggiunti in caso di sospetto.

I ricercatori hanno analizzati 258 pazienti con trombosi venosa profonda (TVP), 179 con trombosi venosa superficiale (TVS) agli arti inferiori  e 848 “controlli” (pazienti giunti con il sospetto di trombosi non confermato). Oltre la metà dei pazienti con TVP (57,8%) ,una minoranza (18,4%) dei pazienti con TVS  e circa il 9,2 % dei controlli sono stati sottoposti ad approfondimenti diagnostici per il sospetto di tumore.

Nell’arco di 12 mesi una neoplasia è stata diagnosticata nel 6,2 % dei casi nel primo gruppo, nel 2,2% dei casi nel secondo e nel 2,3% nel terzo. In generale, nel 98% dei casi la procedura è risultata efficace nel selezionare i pazienti che non dovevano essere sottoposti a screening più esteso.  Infatti, solo in 2 casi dei 109 (1,8%)  con TVP ed in  2 dei 147 con TVS (1,4%) non sottoposti ad ulteriori accertamenti è emersa una neoplasia nel corso dell’anno successivo.

Cosa significa per la pratica clinica?

Entrambi i lavori convergono sulla conclusione che, come indicato dalle linee guida, lo screening esteso non dovrebbe essere eseguito di routine, ma andrebbe riservato ai pazienti con segni clinici sospetti o fattori di rischio aggiuntivi, individualizzando i test diagnostici più appropriati in base al sospetto clinico.

Tuttavia, gli autori di entrambi i lavori concordano sul fatto che questo approccio non sia ottimale e che sia necessario individuare fattori di rischio o esami di laboratorio in grado di discriminare rapidamente ed efficacemente chi avviare a test diagnostici approfonditi.

I fattori di rischio di cancro occulto in caso di TEV non provocato

Fattori di rischio come l’età superiore ai 70 anni, il riscontro di anemia o di conta piastrinica elevata agli esami ematici di routine, la presenza di malattia polmonare cronica o di sanguinamenti occorsi durante il follow up, sono stati individuati dall’analisi dell’ampia casistica del registro RIETE e recentemente riassunti in uno “score” di rischio (CAVE score), che è risultato avere una certa utilità clinica se “negativo” (un punteggio molto basso è risultato associato ad una bassa probabilità di avere una neoplasia occulta)(2).

Dall’analisi di un’altra ampia casistica canadese sono emersi fattori di rischio come l’età maggiore di 60 anni, l’abitudine tabagica ed una precedente trombosi venosa provocata (3). Anche in questo caso è stato  elaborato uno score di rischio (SOME score), che tuttavia non è risultato essere sufficientemente “performante” per essere applicato nella pratica clinica quotidiana (15).

Ci sono test del sangue utili per individuare un tumore nascosto?

Inutile dire che la ricerca in questo ambito è fervente ed i primi dati sul possibile utilizzo della cosiddetta “biopsia liquida” sono già stati pubblicati e forniscono interessanti prospettive (16). Tuttavia, l’applicabilità clinica non sarà immediata e, poiché si tratta di accertamenti di laboratorio decisamente specialistici e ad alto costo, forse anche non accessibili in tutti i contesti.

Diverse ricerche hanno analizzato test coagulativi che, essendo elevati sia in presenza di tumore che di trombosi, potrebbero fornire interessanti indicazioni (17). Alcuni test di proteomica, che analizzano numerose proteine plasmatiche correlate alla presenza di tumori, hanno dato risultati promettenti, ma anche in questo si tratta di test complessi, attualmente appannaggio principalmente di laboratori di ricerca (18).

Tra i test “di routine” più studiati vi è sicuramente il D-dimero, effettuato in tutti gli ospedali quando vi è il sospetto di una trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Diversi studi hanno documentato che valori particolarmente elevati al momento della diagnosi di TEV (ad esempio 10 volte il limite della norma) potrebbero fornire un elemento di sospetto di patologia tumorale sottostante (17,19,20). Ma anche in questo caso la ricerca è ancora in corso ed il D-dimero va interpretato nel contesto clinico ( se è elevato non vuol dire necessariamente che vi sia un tumore!). Un aiuto in questo senso può venire dal machine learning, attraverso il quale si stanno sviluppando modelli predittivi che integrano i diversi fattori di rischio (21).

E se si tratta di una trombosi venosa superficiale (TVS)?

Nel seguente video il dott. Davide Santagata ci parla della recente ricerca sull’incidenza di tumore nei pazienti con trombosi venosa superficiale e le relative implicazioni cliniche, presentata al Congresso ISTH 2026

Bibliografia

1. Prandoni P, Casiglia E, Piccioli A, et al. The risk of cancer in patients with venous thromboembolism does not exceed that expected in the general population after the first 6 months. J Thromb Haemost. 2010;8(5):1126-1127. doi:1111/j.1538-7836.2010.03797.x
2. Jara-Palomares L, Bikdeli B, Jiménez D, et al. Development and external validation of an international score to predict cancer 1 year after venous thromboembolism. Eur J Intern Med. Published online May 25, 2026. doi:10.1016/j.ejim.2026.106891
3. Ihaddadene R, Corsi DJ, Lazo-Langner A, et al. Risk factors predictive of occult cancer detection in patients with unprovoked venous thromboembolism. Blood. 2016;127(16):2035-2037. doi:1182/blood-2015-11-682963
4. Carrier M, Lazo-Langner A, Shivakumar S, et al. Screening for Occult Cancer in Unprovoked Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2015;373(8):697-704. doi:1056/NEJMoa1506623
5. Van Doormaal FF, Terpstra W, Van Der Griend R, et al. Is extensive screening for cancer in idiopathic venous thromboembolism warranted?. J Thromb Haemost. 2011;9(1):79-84. doi:1111/j.1538-7836.2010.04101.x
6. Prandoni P, Bernardi E, Valle FD, et al. Extensive Computed Tomography versus Limited Screening for Detection of Occult Cancer in Unprovoked Venous Thromboembolism: A Multicenter, Controlled, Randomized Clinical Trial. Semin Thromb Hemost. 2016;42(8):884-890. doi:10.1055/s-0036-1592335
7. Piccioli A, Lensing AW, Prins MH, et al. Extensive screening for occult malignant disease in idiopathic venous thromboembolism: a prospective randomized clinical trial. J Thromb Haemost. 2004;2(6):884-889. doi:1111/j.1538-7836.2004.00720.x
8. Robin P, Le Roux PY, Planquette B, et al. Limited screening with versus without (18)F-fluorodeoxyglucose PET/CT for occult malignancy in unprovoked venous thromboembolism: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(2):193-199. doi:1016/S1470-2045(15)00480-5
9. Delluc A, Antic D, Lecumberri R, Ay C, Meyer G, Carrier M. Occult cancer screening in patients with venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2017;15(10):2076-2079. doi:1111/jth.13791
10. Monreal M, Lensing AW, Prins MH, et al. Screening for occult cancer in patients with acute deep vein thrombosis or pulmonary embolism. J Thromb Haemost. 2004;2(6):876-881. doi:1111/j.1538-7836.2004.00721.x
11. Sakulrojanawong, Salisa, et al. Incidence of occult cancer detection and screening strategies after unprovoked venous thromboembolism in Thailand.Blood Global Hematology(2026): 100070.
12. Iodice S, Gandini S, Löhr M, Lowenfels AB, Maisonneuve P. Venous thromboembolic events and organ-specific occult cancers: a review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2008;6(5):781-788. doi:10.1111/j.1538-7836.2008.02928.x
13. Appelboom Y, Luu IHY, Swillens A, et al. Suspicion-based screening for occult malignancy in lower-extremity venous thrombosis: a real-world cohort study. J Thromb Haemost. Published online July 10, 2026. doi:1016/j.jtha.2026.06.044
14. Nederlands Huisarts Genootschap – Richtlijnen. Diepveneuze trombose en longembolie Trombosi venosa profonda ed embolia polmonare | Linee guida NHG
15. Mulder FI, Carrier M, van Doormaal F, et al. Risk scores for occult cancer in patients with unprovoked venous thromboembolism: Results from an individual patient data meta-analysis. J Thromb Haemost. 2020;18(10):2622-2628. doi:1111/jth.15001
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18. Guman NAM, Kraaijpoel N, Mulder FI, et al. Quantitative targeted proteomics for occult cancer screening in patients with unprovoked venous thromboembolism: results from the prospective PLATO-VTE study. Res Pract Thromb Haemost. 2025;9(6):103018. Published 2025 Aug 19. doi:10.1016/j.rpth.2025.103018
19. Sánchez-López V, Marín-Romero S, Ferrer-Galván M, et al. Occult cancer in patients with unprovoked venous thromboembolism: A nested case-control study. Am J Clin Pathol. 2024;161(5):501-511. doi:1093/ajcp/aqad178
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21. Franco-Moreno A, Madroñal-Cerezo E, de Ancos-Aracil CL, et al. Development of a Predictive Model of Occult Cancer After a Venous Thromboembolism Event Using Machine Learning: The CLOVER Study. Medicina (Kaunas). 2024;61(1):18. Published 2024 Dec 27. doi:10.3390/medicina61010018