Durante il recente 34° Congresso F.C.S.A, che si è tenuto a Firenze dal 28 al 30 settembre, il prof. Vittorio Pengo (Università di Padova) ha ripercorso la storia della terapia con warfarin, iniziata nel 1954 quando “fu scoperto un topicida che non uccideva gli animali di grandi dimensioni, anzi, faceva bene”, fino ai giorni nostri, quando l’entusiasmo nei confronti dei nuovi farmaci anticoagulanti orali diretti (DOAC)  è stato smorzato dal riscontro di una efficacia inferiore rispetto al warfarin in diverse condizioni cliniche.

Il massiccio incremento dell’utilizzo del warfarin, avvenuto dal 1990 al 2010, ebbe inizio dopo la pubblicazione del famoso studio AFASAK nel 1989, da parte del neurologo danese Palle Petersen che dimostrò, per primo, come il warfarin riducesse enormemente l’incidenza di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale (1).

Le protesi valvolari cardiache meccaniche

Dopo il 2010 l’introduzione in commercio dei DOAC segna una rivoluzione nel campo dell’anticoagulazione, ma un primo segnale di allarme arriva dallo studio RE-ALIGN del 2013, nel quale il warfarin veniva confrontato con il dabigatran in pazienti portatori di protesi valvolari meccaniche. Lo studio fu interrotto per un eccesso di ictus ischemici nei pazienti in terapia con il DOAC (2).

I motivi di un’insufficiente efficacia della terapia con DOAC sono da ricercarsi nella patogenesi della trombosi su protesi valvolare dove giocano un ruolo il substrato valvolare, il flusso vorticoso attraverso la valvola e le alterazioni coagulative. Di particolare importanza nella generazione del trombo arterioso, che può arrivare ad estendersi e bloccare la valvola stessa configurando un’emergenza cardiochirurgica, è il punto in cui l’anello protesico viene suturato, una zona dove mancando l’endotelio (l’epitelizzazione avviene molto lentamente nell’arco di 2-3 settimane dopo l’intervento) spesso inizia la deposizione trombotica.

La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) ad alto rischio (triplice positività)

Nel 2018 uno studio pubblicato su Blood dal gruppo guidato da Pengo  (studio TRAPS)  ha confrontato il trattamento con rivaroxaban e warfarin in pazienti con APS ad alto rischio (con triplice positività). Anche in questo caso lo studio è stato interrotto per un preoccupante eccesso di complicanze arteriose nei pazienti in terapia con rivaroxaban (7 in rivaroxaban vs 0 in warfarin). A due anni di follow up il rischio cumulativo di eventi (trombosi, emorragie maggiori o morte vascolare) era circa 7 volte maggiore nei pazienti in trattamento con DOAC (HR 6.9; 95%CI 1.4-34.5, p=0.018) (3).

Questi dati sono stati confermati l’anno successivo da altri due studi, riassunti in una recentissima metanalisi che è giunta alle stesse conclusioni: i pazienti con APS in DOAC mostravano una probabilità molto più elevata di trombosi arteriose (in particolare stroke), mentre non risultava differente il rischio di tromboembolismo venoso o emorragia maggiore (4).

Patologia cardiaca reumatica e fibrillazione atriale

L’ auspicata possibilità di utilizzare i DOAC per la patologia reumatica, diffusa soprattutto in paesi in cui l’accesso ai centri per il monitoraggio di farmaci anti-vitamina K non è garantito, ha condotto i ricercatori dello studio INVICTUS a randomizzare, in un trial di non inferiorità, 4565 pazienti con fibrillazione atriale associata a malattia reumatica, all’utilizzo di rivaroxaban o warfarin. Il trial non è riuscito a dimostrare la non inferiorità del rivaroxaban, principalmente a causa di un eccesso di mortalità nel gruppo assegnato al DOAC. L’interpretazione di questi risultati è ancora oggetto di discussione tra gli esperti. Tuttavia, va segnalato come la differenza tra i due gruppi si sia verifica tardivamente nel follow-up (dopo i 18 mesi) facendo sorgere il sospetto di una minore aderenza alla terapia o minore sorveglianza del paziente in DOAC. Inoltre, studi sperimentali hanno evidenziato come il warfarin inibisca una proteina (GAS 6) che potrebbe essere implicata della determinazione della mortalità (5).

Protesi valvolari aortiche meccaniche On-X

Uno studio di recentissima pubblicazione ha coinvolto pazienti con protesi valvolari aortiche di recente produzione ( denominate On-X), considerate a basso rischio di deposizione trombotica per la presenza di un materiale (carbonio pirolitico) che inibisce l’adesione piastrinica. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere apixaban 5 mg x 2 o warfarin (NR 2-3). La maggior parte dei partecipanti assumeva acido acetilsalicilico (ASA). Anche questo trial è stato interrotto dopo l’arruolamento dei primi 863 partecipanti per un eccesso di eventi tromboembolici nei pazienti in trattamento con apixaban (20 vs 6) (6).

Pazienti anziani e fragili con fibrillazione atriale già in trattamento con warfarin

Infine, un ulteriore dubbio sull’ opportunità di convertire tutti i pazienti fibrillanti anziani dalla terapia con warfarin a quella con DOAC è giunta da uno studio olandese pubblicato su Circulation ad agosto 2023,  interrotto per un eccesso di complicanze emorragiche nei pazienti over 75 fragili  con fibrillazione atriale ed in terapia stabile con warfarin che erano stati randomizzati a cambiare la terapia anticoagulante, sostituendo il warfarin con un DOAC, rispetto a quelli che avevano proseguito con l’AVK (HR=1,69; 95% CI 1,23 – 2,32)(7).

In conclusione, nonostante gli indubbi vantaggi della terapia con DOAC, va posta particolare attenzione alle condizioni cliniche in cui questi ultimi potrebbero risultare controindicati o in cui il warfarin rimane l’opzione terapeutica migliore.

A cura di

Vittorio Pengo 

Stefania Cavazza

 

 

Bibliografia

 

  1. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, Andersen ED, Andersen B. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet. 1989;1(8631):175-179. doi:10.1016/s0140-6736(89)91200-2
  2. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 2013;369(13):1206-1214. doi:10.1056/NEJMoa1300615
  3. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood. 2018;132(13):1365-1371. doi:10.1182/blood-2018-04-848333
  4. Khairani CD, Bejjani A, Piazza G, et al. Direct Oral Anticoagulants vs Vitamin K Antagonists in Patients With Antiphospholipid Syndromes: Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Cardiol. 2023;81(1):16-30. doi:10.1016/j.jacc.2022.10.008
  5. Connolly SJ, Karthikeyan G, Ntsekhe M, et al. Rivaroxaban in Rheumatic Heart Disease-Associated Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2022;387(11):978-988. doi:10.1056/NEJMoa2209051
  6. Wang TY, Svensson LG, Wen J, Vekstein A, Gerdisch M, Rao VU, et al. Apixaban or warfarin in patients with an On-X mechanical aortic valve. N Engl J Med Evid 2023; 2(7). DOI: 10.1056/EVIDoa2300067.
  7. Joosten LPT, van Doorn S, van de Ven PM, et al. Safety of switching from a vitamin K antagonist to a non-vitamin K antagonist oral anticoagulant in frail older patients with atrial fibrillation: results of the FRAIL-AF randomized controlled trial. 2023 Aug 27. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066485. Epub ahead of print. PMID: 37634130.