Omocisteina e trombosi

A partire dagli anni ’60, con i primi studi che hanno documentato gravi lesioni aterosclerotiche, causa di infarti ed ictus, in bambini affetti omocistinuria (3), sono state condotte estenuanti ricerche per capire se l’aumento dell’omocisteina nel sangue (iperomocisteinemia), anche lieve, potesse essere una causa facilmente trattabile di aterosclerosi e trombosi.

Negli ultimi trent’anni sono stati condotti circa 30 000 studi su questo argomento, con risultati spesso in contrasto tra di loro. L’iperomocisteinemia è stata associata ad oltre 100 patologie (4) ma i dati a supporto di un efficace intervento terapeutico (con vitamine del gruppo B) sono risultati contrastanti per quanto riguarda la prevenzione della trombosi venosa o arteriosa (non ci occuperemo in questo articolo delle patologie della gravidanza e di altre condizioni, che meritano una trattazione dedicata) (5).

Va detto che questo fiume di ricerche ha forse travolto un concetto fondamentale, emerso dagli studi stessi (6): la “pericolosità” dell’omocisteinemia aumenta con l’aumentare della sua concentrazione plasmatica! 

Banale? Non proprio se consideriamo che anche i grandi studi randomizzati controllati di intervento (che sono “falliti” portando alle attuali linee guida), condotti negli anni ’90 e 2000 per vedere se ridurre i livelli di omocisteinemia diminuiva il rischio di trombosi, hanno incluso per lo più persone con livelli di omocisteina di base nella norma o di poco aumentati (7,8,9). Non sorprende molto, quindi, che abbiano dato risultati poco brillanti.

In ogni caso, le linee guida della  Società Europea di Cardiologia (ESC) e dell’American Heart Association (AHA) considerano l’iperomocisteinemia (a prescindere dal livello) un “marcatore modificabile” di rischio cardiovascolare il cui riscontro suggerisce pertanto la messa in atto di misure per la riduzione del rischio cardiovascolare (10).

Ma andiamo per gradi e cerchiamo di capire bene di cosa stiamo parlando!

Che cos’è l’omocisteina?

L’omocisteina è un aminoacido che viene prodotto nel nostro organismo a partire dall’aminoacido metionina, introdotto con le proteine della dieta.  Attraverso il lavoro di enzimi che richiedono come cofattori le vitamine del gruppo B (folati o B9, B12 e B6), l’omocisteina viene “riciclata” a metionina oppure trasformata nell’aminoacido cisteina.

Difetti a carico degli enzimi e\o delle vitamine coinvolte possono portare all’accumulo di questo aminoacido nel sangue che, in concentrazioni molto elevate, si è rivelato in grado di danneggiare la parete dei vasi sanguigni, attivare le piastrine ed aumentare la capacità del sangue di coagulare (11,12).

Quali sono i valori “normali” o “elevati” di omocisteinemia ?

Per prima cosa va chiarito che i livelli di “normalità” (cioè quelli che si riscontrano in almeno il 95% delle persone “sane”) variano in base all’età, al sesso ed anche alla localizzazione geografica. Pertanto, ogni laboratorio dovrebbe fornire dei “range” di normalità valutati localmente in base a questi parametri.

Nonostante i limiti legati alla carenza di studi, i livelli di omocisteinemia vengono generalmente classificati in:

• omocisteinemia “normale” tra 5 e 15 μmol/L
• iperomocisteinemia “moderata” tra 16 e 30 μmol/L
• iperomocisteinemia “intermedia” tra 31 e 100 μmol/L
• iperomocisteinemia “severa” se maggiore di 100 μmol/L

Alcuni autori identificano livelli ≥ 60 μmol/L come severamente elevati (13)

Che cosa determina l’aumento dell’omocisteina nel sangue?

I livelli di omocisteina nel sangue sono determinati dal concorso tra fattori dietetici (in particolare dieta povera di folati e vitamina B12); ambientali (inquinamento), legati allo stile di vita (fumo, assunzione di alcolici, sedentarietà) e genetici. Si aggiungono poi patologie (come insufficienza renale, ipotiroidismo, diabete) e alcuni farmaci (ad esempio metotrexate, antiepilettici, L-dopa ed altri) (14,15). Va notato che l’insufficienza renale è molto comune nella popolazione generale anziana e spesso si associa ad aumento dei livelli di omocisteinemia senza che questo costituisca motivo di intervento una volta accertatisi che non ci siano carenze vitaminiche associate.

In caso di iperomocisteinemia moderata sono preponderanti le cause dietetiche e legate allo stile di vita mentre nel caso di iperomocisteinemia severa vi è generalmente una alterazione genetica o una patologia.

Tra le cause genetiche, particolarmente importante è la mutazione della cisteina beta sintetasi (CBS), responsabile della “omocistinuria classica”.

Che cos’è l’omocistinuria?

L’omocistinuria è una malattia genetica rara che interessa circa una persona su 300.000, anche se è molto più frequente in alcune nazioni a causa della consanguineità(3).

Le manifestazioni cliniche generalmente insorgono nell’età infantile ma nelle forme meno gravi possono rivelarsi anche in età adulta.  Comprendono deficit neurologici (con disabilità intellettive o epilessia), della vista (soprattutto miopia, glaucoma, distacco della retina e perdita della vista per dislocazione del cristallino), complicanze scheletriche (come scoliosi, anomalie del petto, ginocchio valgo e osteoporosi grave, che predispongono i pazienti a fratture ossee ricorrenti) (16,17). Il tromboembolismo, venoso o arterioso, è la causa più frequente di morte prematura nei pazienti con omocistinuria.  Almeno un terzo dei giovani pazienti omocistinurici svilupperà un evento tromboembolico prima dei 30 anni, in assenza di trattamento (17).

Fortunatamente il trattamento, che si avvale di rigide restrizioni dietetiche e di supplementazione con vitamine del gruppo B, stabilita in base al tipo di difetto genetico, è efficace nel prevenire le manifestazioni cliniche, se messo in atto precocemente.

Per questo motivo in Italia, dal 2016 la ricerca delle forme gravi di omocistinuria classica è stata inclusa nello screening neonatale esteso, obbligatorio su tutto il territorio nazionale (in alcune regioni come la Toscana lo screening era stato introdotto dal 2004). I bambini che risultano positivi vengono successivamente seguiti presso centri specializzati in malattie del metabolismo.

Un evento tromboembolico può essere la prima manifestazione della malattia in pazienti, anche adulti, che non hanno manifestato altri segni clinici in precedenza.

Nonostante  in presenza di omocistinuria i livelli di omocisteina siano in genere superiori a 100 μmol/L, sono stati segnalati eventi trombotici venosi anche quando l’omocisteinemia rientrava nell’intervallo intermedio (18).

L’aumento dell’omocisteinemia nel sangue è un fattore di rischio per la trombosi venosa?

Come si è detto, valori compatibili con l’omocistinuria (> 100 μmol/L) sono sicuramente associati ad un rischio di tromboembolismo venoso.

Il controverso ruolo dell’iperomocisteinemia moderata (15-30 μmol/L) quale fattore di rischio per il tromboembolismo venoso (TEV) è stato affrontato da molti studi clinici.  Dopo un inziale entusiasmo alimentato dagli studi epidemiologici condotti negli anni ’90 che  avevano individuato un lieve aumento del rischio di TEV (di due o tre volte) (19) e di recidiva trombotica nei soggetti con iperomocisteinemia (in particolare per livelli superiori a 18,6 μmol/L) (20), gli stessi autori hanno successivamente “ritrattato” analizzando i dati di una vasta coorte prospettica olandese (21).

Successivi studi hanno aggiunto elementi alla “controversia scientifica”. In particolare, una recente ricerca dell’Università di Harvard ha documentato un aumentato rischio (sempre modesto) di sviluppare un primo episodio di tromboembolismo venoso non provocato in donne con iperomocisteinemia moderata di età superiore a 45 anni senza precedenti eventi cardiovascolari (14).

Il rischio di TEV associato a livelli di omocisteinemia intermedia (31-100 μmol/L) è stato meno indagato. Tuttavia, recenti studi clinici hanno suggerito una associazione tra livelli superiori a 30 μmol/L ed il rischio di tromboembolismo sia venoso che arterioso (22,23), consigliando in questi casi approfondimenti diagnostici per trattamenti mirati (24).

Le informazioni riguardo gli effetti della supplementazione vitaminica in questa categoria di persone sono estremamente carenti in quanto i pazienti con livelli intermedi di iperomocisteinemia erano scarsamente rappresentati nei suddetti grandi trial clinici di intervento.

L’aumento dell’omocisteina nel sangue è un fattore di rischio per infarto e ictus ?

Anche in questo caso sappiamo che l’iperomocisteinemia severa costituisce certamente un fattore di rischio per trombosi arteriosa (infarto ed ictus).

L’ipotesi che anche livelli “moderati” (15-30 μmol/L) di iperomocisteinemia potessero contribuire al rischio di malattia cardiovascolare è stata supportata da numerose ricerche (5). Tuttavia, come era in realtà prevedibile visto che l’aterosclerosi è una patologia multifattoriale (ben noto infatti è il rischio legato a fumo, ipertensione, ipercolesterolemia, diabete ecc.), gli studi di intervento con vitamine del gruppo B per ridurre l’omocisteinemia (condotti in pazienti con valori di omocisteinemia per lo più vicini alla norma o addirittura normali) non sono risultati efficaci nel ridurre l’incidenza di malattia cardiovascolare, fatta salva una lieve riduzione del rischio di ictus ischemico (5). Poca attenzione è stata dedicata dalla ricerca all’aumento del rischio cardiovascolare associato in modo specifico a livelli “intermedi” ( 31-100 μmol/L) di iperomocisteinemia.

Diversi studi hanno inoltre indicato che livelli aumentati di omocisteinemia possono essere associati ad un aumentato rischio di occlusione venosa retinica (25, 26).

In chi è indicato fare il dosaggio dell’omocisteinemia ?

Anche questo è un argomento controverso ma, allo stato attuale delle conoscenze vi è consenso sulla necessità di dosare l’omocisteina plasmatica almeno in caso di eventi trombotici arteriosi o venosi in persone giovani senza importanti fattori di rischio identificabili oppure in presenza di segni e sintomi di omocistinuria.

Cosa c’entra l‘MTHFR?

Una nota particolare la merita l’MTHFR (metilen tetridrofolato reduttasi), che è effettivamente un enzima implicato nel metabolismo dell’omocisteina (quindi nella sua eliminazione). Un singolo polimorfismo del gene per l’MTHFR in forma eterozigote è presente nel 60-70% della popolazione ma ciò generalmente non si accompagna ad omocisteinemia elevata se l’apporto nutrizionale di folati e le abitudini di vita sono corrette. Pertanto, ricercare un polimorfismo dell’MTHFR non risulta utile (meglio dosare direttamente l’omocisteinemia) e può anche essere dannoso (il paziente può essere erroneamente etichettato come trombofilico ed essere sottoposto a trattamenti o indagini non necessarie). Pertanto, questo test viene sconsigliato, a livello di screening, dalle linee guida internazionali (27,28).

La ricerca della mutazione genetica specifica può essere indicata nei casi di iperomocisteinemia severa, nell’ambito degli approfondimenti che verranno fatti in centri specialistici (24).

Cosa fare?

Non esistono indicazioni da parte delle linee guida se non per quanto riguarda il trattamento dell’omocistinuria. Tuttavia, in base alle informazioni disponibili può essere ragionevole il seguente approccio per la popolazione generale adulta con iperomocisteinemia “moderata “e “intermedia”.

Iperomocisteinemia moderata

Un aumento dell’omocisteinemia “moderato” (da 16 a 30 μmol/L)  si riscontra in un’elevata percentuale di persone, ed è spesso dovuto a deficit nutrizionali (carenza di B12 e\o folati) ed abitudini insalubri (fumo, alcol, sedentarietà).

Generalmente non è indicata l’integrazione vitaminica (folati, B12 e B6) a meno che non sia presente una carenza. Tuttavia, in alcuni casi il medico curante può decidere un trattamento polivitaminico per ribilanciare il metabolismo dell’omocisteina (in questo caso evitando di somministrare solo acido folico) con una scelta su base individuale, ad esempio in un paziente iperomocisteinemico con storia di trombosi venosa o di ictus cerebrale ischemico o in un soggetto con livelli di omocisteina superiori a 30 μmol/L.

Sicuramente è utile attenersi ai concetti generali della Dieta Mediterranea (MD), che può ridurre significativamente il rischio cardiovascolare (29).

E’ importante assicurarsi di assumere una elevata quantità giornaliera di verdura, frutta e legumi, contenenti folati e vitamina B6. La carenza di quest’ultima è più rara poiché si trova nella pasta e nei cereali (soprattutto integrali) oltre che in diversi altri cibi di origine sia animale che vegetale. Tutte le verdure a foglia verde ma anche molti legumi ed altre verdure contengono folati (vitamina B9). La vitamina B12 si trova solo nei prodotti di origine animale ( carne, pesce, latte o uova) per cui è consigliato assumere nella giornata almeno una porzione di carne o pesce e latte o derivati. La carne rossa andrebbe limitata (una porzione delle dimensioni del palmo della mano o meno, a giorni alterni, per un consumo totale di carne non superiore a 350-500 g/settimana), preferendo il pesce o la carne bianca^. Il consumo di cibi conservati o processati va limitato (le vitamine si deteriorano). I cibi fritti e oli idrogenati vanno evitati.

È consigliato inoltre:

• Fare movimento (passeggiate a piedi, in bicicletta, corsa, etc.), possibilmente 30 minuti tutti i giorni oppure 45 minuti 3 volte a settimana.
• smettere di fumare
• evitare o ridurre il consumo di alcolici

Per un approfondimento: Nutrizione e stile di vita nell’iperomocisteinemia

Iperomocisteinemia intermedia

Livelli di omocisteinemia da 31 a 100 μmol/L vengono considerati “intermedi” ma particolare attenzione va posta ai soggetti con livelli intorno a 40-50 μmol/L e oltre, poiché possono può indicare diverse cause di iperomocisteinemia, come carenza di vitamina B₁₂ (in particolare) e folati, insufficienza renale, ma anche talvolta omocistinuria.

Bisogna inoltre considerare che la carenza di folati può presentarsi a tutte le età ed è spesso il risultato di cattive abitudini alimentari, alcolismo, malassorbimento e uso di farmaci come il metotrexato. La carenza di cobalamina (B12) è invece comune negli anziani, con una prevalenza del 10-15%, ed è spesso  determinata dal malassorbimento dovuto a malattie gastrointestinali croniche (ad esempio la gastrite autoimmune).

È ragionevole, quindi, oltre ai provvedimenti che riguardano nutrizione e stile di vita (descritti sopra) una valutazione delle condizioni predisponenti ed una eventuale supplementazione con vitamine del gruppo B (folati, B12 e B6), per periodi limitati (es, 3 mesi) o prolungati  a seconda della condizione sottostante e delle indicazioni del proprio medico.

Cosa non fare

• Assumere preparati vitaminici “in autonomia”, senza controllo medico

Infatti, diversi studi hanno documentato, ad esempio, che dosaggi di acido folico eccessivi e per periodi prolungati possono avere importanti effetti avversi. Al contrario dosaggi ridotti, analoghi a quelli che si assumono in gravidanza, e per periodi limitati possono ridurre significativamente i livelli di omocisteinemia. Analogamente, la carenza di vitamina B12, rara nel soggetto adulto e sano ma frequente nell’anziano con polipatologie, andrà trattata in base alla condizione clinica sottostante.

• Eseguire i test genetici come “screening”, in assenza di indicazioni specialistiche

 

A cura di 

Dott.ssa Stefania Cavazza- Fondazione Arianna Anticoagulazione

Prof. Francesco Marongiu-Università di Cagliari

Con la collaborazione di: Prof. Domenico Prisco, Dott.ssa Sophie Testa, Dott.ssa Cristina Legnani

 

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