Non è chiaro il valore che questo parametro possa avere nella predizione delle complicanze tromboemboliche della malattia da SARS-CoV-2 e nella sua prognosi. Gli studi a disposizione sono retrospettivi e dunque non sono in grado di stabilire una relazione di causa e effetto.

Anche se le stime sono variabili, a seconda degli studi, nei pazienti affetti da COVID-19 sono state riscontrate associazioni fra i livelli del D-dimero, il rischio di tromboembolismo venoso (TEV) e la mortalità, in maniera probabilmente assai più importante di quelle che si riscontrano nei pazienti acuti, affetti da infezioni respiratorie. Tuttavia, il significato da attribuire ai livelli di D-dimero nel COVID-19 è ancora poco noto. Durante l’ondata pandemica, numerosi studi hanno provato a valutarne il significato, non solo come predittore di rischio di TEV, ma anche come indice prognostico. Ci sono però importanti valutazioni da fare sul significato e sull’affidabilità di questi studi. Si tratta invariabilmente di studi con disegno retrospettivo, attraverso i quali non è possibile identificare con certezza la relazione causa-effetto e sono inoltre soggetti a bias. Sfortunatamente, studi con disegno prospettico sull’argomento non esistono, nonostante ci sia stata abbondanza di casi durante le varie fasi della pandemia.

IN BREVE...
Il D-dimero è considerato un “parametro-spia” usato in particolari condizioni per capire se c’è una attivazione della coagulazione. Il suo ruolo è stato tuttavia ridimensionato negli anni, con l’arrivo degli anticoagulanti orali diretti. Ora diversi studi hanno evidenziato come i malati di COVID-19 abbiano generalmente valori elevati di D-dimero. Durante la pandemia, quindi, molti lavori hanno cercato di valutare il significato di questa associazione, con alcuni limiti.
Innanzitutto si tratta di studi retrospettivi, cioè condotti a ritroso su set di dati e non disegnati ad hoc per questa analisi. Questo significa che non è possibile stabilire alcuna relazione causa-effetto e potrebbero esserci delle distorsioni legate alla raccolta dati. Alcuni studi hanno provato a valutare se il livello di D-dimero potesse essere un buon predittore per il rischio di tromboembolismo venoso (TEV). Anche qui, i risultati non sono definitivi poiché lo studio è retrospettivo e i livelli di D-dimero dipendono anche dai metodi utilizzati. La generalizzazione è quindi ardua.
Tutto ciò non esclude la possibilità che il D-dimero possa essere un parametro importante nella valutazione del malato affetto da COVID-19, ma servirebbero studi disegnati appositamente e che seguano i pazienti nel tempo e in modo uniforme.


Quello che emerge dai lavori pubblicati è che il D-dimero sia invariabilmente elevato nella maggioranza dei pazienti con COVID-19 e talvolta anche in maniera rilevante. Inoltre, alcuni studi1 ipotizzano che il D-dimero sia un parametro affidabile per valutare la prognosi, sebbene con tutte le cautele di cui facevo cenno prima. Tuttavia, i limiti di questi studi spesso non sono adeguatamente segnalati dagli stessi autori e, pertanto, sono scarsamente percepiti da molti lettori, con il risultato di attribuire a quel parametro un significato prognostico per il quale non c’è forte evidenza.
Facile capire che il fatto che il paziente affetto da COVID-19 con livelli elevati di D-dimero abbia una prognosi peggiore rispetto a quello con D-dimero normale, non dice tutta la storia, se si considera che la ridotta sopravvivenza possa essere dovuta a una maggiore gravità della malattia di cui il D-dimero sia solo un epi-fenomeno.

Per quanto concerne il rischio di TEV, taluni studi hanno valutato se il gradiente dei livelli di D-dimero potesse esserne un buon predittore. Nello studio di Nauka et al2, i pazienti COVID-19 studiati sono stati suddivisi in quattro classi di D-dimero (minore di 1µg/mL; fra 1 e 2 µg/mL; fra 2 e 5 µg/mL e maggiori di 5 µg/mL) per valutare poi se all’incremento del D-dimero corrispondesse un aumento percentuale di casi di TEV.
In effetti, i risultati mostrano che il rischio relativo (RR) di TEV aumenta all’aumentare del D-dimero. Ad esempio, considerando 1.00 l‘RR standard (pazienti con D-dimero minore di 1 µg/mL), l’RR raggiunge livelli di 2.3 quando il D-dimero è all’interno dell’intervallo compreso fra 1 e 2 µg/mL, è uguale a 2.9 quando il D-dimero è fra 2 e 3 µg/mL e 10.7 quando il D-dimero è maggiore di 5 µg/mL.

Pur essendo tutto ciò plausibile, se si considera che lo studio è retrospettivo, non costituisce la prova finale sulle capacità del D-dimero nel predire il TEV. Ulteriore nota negativa di tutti gli studi di cui sopra è costituta dal fatto che i livelli di D-dimero (soprattutto a livelli elevati) dipendano in maniera significativa dal metodo usato. È pertanto, difficile generalizzare le informazioni di cui sopra a tutti i metodi commerciali (e sono tanti!) che si usano nei laboratori per la misura del D-dimero.

In conclusione, il D-dimero nella valutazione del COVID-19 potrebbe essere molto più importante di quanto non sia percepito al momento, ma servirebbero studi prospettici, che al momento mancano. Come ricercatore mi auguro che ci sia ancora tempo per farli, ma come cittadino, spero proprio che non ce ne sia più bisogno.


Bibliografia

  1. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020;180(7):934–943. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994
  2. Nauka PC, Baron SW, Assa A, et al. Utility of D-dimer in predicting venous thromboembolism in non-mechanically ventilated COVID-19 survivors. Thromb Res. 2021;199:82-84. doi:10.1016/j.thromres.2020.12.023

Armando Tripodi

Professore Ordinario di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano

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