Gli antagonisti della vitamina K (AVK) hanno ampiamente dimostrato di fornire una protezione efficace contro le recidive dopo episodi di tromboembolismo venoso (TEV). I nuovi anticoagulanti orali ad azione diretta (NAO) hanno mostrato una maggior efficacia, rispetto ai farmaci AVK, per il trattamento del TEV.

In questo articolo vengono descritti i casi di 4 pazienti con trombosi venosa profonda in terapia con anticoagulanti che hanno avuto una recidiva nonostante il trattamento anticoagulante in corso. Poiché il ripresentarsi della malattia è In generale poco frequente, quando accade è necessario indagare attentamente tutte le possibili cause, sia di malattie concomitanti sia di assunzione non corretta del farmaco.

In alcuni casi, nonostante il trattamento anticoagulante in corso, può presentarsi una recidiva di TEV. Tra le cause più frequenti vi sono le neoplasie maligne (un terzo circa dei casi secondo il registro RIETE) o un dosaggio non adeguato del farmaco anticoagulante. I farmaci AVK richiedono infatti un costante adeguamento posologico al fine di mantenere stabilmente l'INR all'interno del range terapeutico (2,0 – 3,0), a causa delle numerose interazioni con alimenti o altri farmaci.
I NAO vengono invece somministrati a dosaggio fisso e non mostrano interferenze con gli alimenti ma per queste molecole è disponibile solo un dosaggio standard ed un dosaggio ridotto che è indicato in determinate condizioni (es. alterata funzionalità renale, farmaci interferenti ecc.). Purtroppo, talvolta, per timore delle complicanze emorragiche, gli specialisti prescrivono comunque il dosaggio ridotto e questo può compromettere l'efficacia del trattamento. Si riportano di seguito alcuni esempi, tratti dalla “real life”, di trombosi venosa profonda ricorrente.

1. Cancro e trombosi ricorrente. Paziente maschio di 56 anni con diagnosi di TVP prossimale alla gamba destra. Tre mesi prima diagnosi di TVP idiopatica alla gamba sinistra e da allora in trattamento anticoagulante (inizialmente con EBPM -eparina a basso peso molecolare- embricata successivamente con warfarin con terapia ben condotta). Dopo la diagnosi di recidiva di TVP è stato sospeso il trattamento anticoagulante con farmaci AVK ed è stata iniziata terapia anticoagulante con EBPM. Per la presenza di una significativa perdita di peso associata a dolore addominale è stata eseguita una TAC dell'addome che ha evidenziato un carcinoma pancreatico metastatizzato, per cui è stato proseguito il trattamento con EBPM.
2. Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS). Donna di 33 anni ricoverata per embolia polmonare (TEP). In anamnesi: aborti ricorrenti; positività al Lupus Anticoagulant ed agli ab anti-cardiolipina; recente gravidanza con parto spontaneo condotta in profilassi con EBPM + ASA fino alla sesta settimana post-partum; tre mesi dopo il parto diagnosi di TVP alla gamba destra, trattata con EBPM, embricata poi con warfarin. Al momento della diagnosi di TEP (5 mesi dopo il parto) riscontro di INR sotto-range con difficoltà a mantenere livelli adeguati di anticoagulazione. In questo caso la paziente potrebbe proseguire il trattamento anticoagulante con EBPM o riprendere nuovamente i farmaci AVK, che si sono dimostrati altrettanto efficaci nella APS, mantenendo però adeguati livelli di anticoagulazione. Ad oggi i NAO non sono raccomandati come prima linea di trattamento in questa condizione in quanto mancano studi randomizzati che ne dimostrino l'efficacia e sono stati riportati in letteratura casi di fallimenti terapeutici.
3. Sospetta malattia di Behçet. Uomo di 39 anni, immigrato dalla Siria, con diagnosi di TVP della vena poplitea destra, apparentemente idiopatica. Iniziata la terapia anticoagulante, prima con EBPM e poi con il warfarin, condotta in modo adeguato. Dopo 2 mesi riferita esacerbazione del dolore alla coscia destra e comparsa di edema della caviglia. Eseguito ecodoppler con evidenza di progressione del trombo nella vena femorale. In anamnesi riferita un'infiammazione all'occhio ed ulcere del cavo orale 5 anni prima. Il quadro anamnestico-clinico risulta pertanto suggestivo di malattia di Behçet.
4. Recidiva di trombosi durante una terapia con i NAO. Uomo di 42 anni con diagnosi di TVP alla gamba sinistra. Iniziato trattamento anticoagulante orale con rivaroxaban (15 mg 1cpx2/die per tre settimane e poi 20 mg 1cp/die). Dopo 4 mesi di trattamento comparsa di dolore alla stessa gamba ed edema alla caviglia. Eseguito ecodoppler venoso che ha evidenziato progressione del trombo nella vena femorale. Il paziente ha riferito di assumere scrupolosamente la terapia ma non sempre a stomaco pieno (condizione che potrebbe ridurre l'assorbimento della molecola). Altro aspetto critico è rappresentato dal peso del paziente (=142 Kg). Studi di farmacocinetica in volontari sani hanno evidenziato che il picco di concentrazione plasmatica del rivaroxaban è inalterato in pazienti con peso estremo (> 120 Kg), tuttavia un documento dell'ISTH sull'utilizzo dei NAO nei pazienti obesi sconsiglia tali farmaci nei pazienti con peso > 120 Kg.

La recidiva di trombosi in un paziente in terapia anticoagulante non è una condizione frequente ma quando si verifica richiede un'attenta ricerca delle possibili cause (assunzione scorretta dell'anticoagulante, ma anche neoplasie occulte o patologie autoimmuni).

Bibliografia
Schulman, S. How I treat recurrent venous thromboembolism in patients receiving anticoagulant therapy. Blood 2017 Jun; 129(25), 3285-3293.

Maurizio Tala

Dipartimento di Medicina di Laboratorio - Centro Emostasi e Trombosi. A.O. Istituti Ospitalieri di Cremona