Tra i fattori di rischio di sindrome post-tromboflebitica (PTS) sono stati da lungo tempo ipotizzati la persistenza di residuo trombotico e lo sviluppo di reflusso trans-valvolare, ma una dimostrazione certa non è stata ancora fornita.

Dimostrare in modo conclusivo la validità di questi fattori di rischio significa con tutta probabilità:

  1. Intuire i meccanismi responsabili dello sviluppo di PTS;
  2. Capire perché in alcuni soggetti la PTS si sviluppa ed in altri no;
  3. Individuare coloro che potrebbero giovarsi dell’elastocompressione. Quest’ultima infatti ha la potenzialità di contrastare efficacemente l’ipertensione venosa generata dall’uno e/o dall’altro dei due fattori.

Le segnalazioni disponibili in letteratura sul ruolo di questi due fattori nello sviluppo di PTS sono frammentate e controverse. Inoltre, la metodologia adottata nei singoli studi presenta sostanziali diversità, e la numerosità dei pazienti indagati è insufficiente per consentire conclusioni univocamente accettabili. Era dunque indispensabile una revisione meta-analitica, che è stata compiuta e recentemente pubblicata da un gruppo di ricercatori olandesi1. A dispetto delle inevitabili differenze in termini di caratteristiche dei pazienti reclutati, tipologia e durata del trattamento, modalità di esecuzione e di interpretazione del residuo trombotico e della incompetenza valvolare, durata del follow-up e definizione della PTS, 10 studi prospettici di coorte sono stati giudicati di accettabile qualità e pertanto meritevoli di essere inclusi nell’analisi. Globalmente sono stati reclutati 2684 pazienti di età media oscillante tra 48 e 68 anni, con una frequenza di TVP idiopatiche (riportata in 8 dei 10 studi) oscillante tra il 16 ed il 55% ed una durata di follow-up oscillante tra 6 mesi e 6 anni. Mentre in 6 studi sono stati inclusi solo pazienti al primo episodio di TVP, nei restanti 4 sono stati inclusi anche pazienti con storia di TEV (dall’8 al 19% delle rispettive casistiche). Nell’88% dei pazienti la TVP era prossimale, nei rimanenti 12% distale. La durata dell’anticoagulazione oscillava mediamente tra 3 e 18 mesi. In 9 dei 10 studi si fa riferimento alla raccomandazione di impiego di calze elastiche, con una aderenza oscillante tra il 50 ed il 90%.

La valutazione del residuo trombotico e quella dell’incompetenza valvolare, eseguite con metodica ultrasonografica, sono state effettuate a distanza oscillante tra 6 settimane ed 1 anno dall’episodio di TVP con l’adozione di tecniche leggermente diverse, ma sostanzialmente confrontabili, sulle quali sarebbe superfluo soffermarsi in questa sede. Per la definizione di PTS è stato più spesso usato lo score di Villalta, più raramente la classificazione CEAP. PTS è stata diagnosticata nel 35% dei pazienti. Il residuo trombotico è risultato predittivo di PTS con un OR di 2.2 (95% CI: 1.8 – 2.6). L’incompetenza valvolare è risultata predittiva di PTS con un OR di 1.3 (95% CI: 1.1 – 1.7). La contemporaneità di entrambe le anomalie (registrata in 2 dei 10 studi) ha prodotto il rischio più elevato (OR=2.4; 95% CI: 1.4 – 4.1) [vedi figura].

Ad integrazione di questa analisi è stato pochi giorni fa pubblicato su Blood un articolo originale ed interessante. Analizzando una coorte olandese, fatta di 592 pazienti recentemente reclutati nello studio IDEAL2, Amin et al hanno riscontrato una riduzione assoluta del 20% di sviluppo di residuo trombotico a 3-6 mesi dalla TVP in coloro che avevano ricevuto una qualche forma di compressione elastica (bendaggio o calza) immediatamente dopo la diagnosi nei confronti di coloro che ne erano stati esentati; ed una riduzione assoluta dell’8% di PTS a distanza di 2 anni in coloro in cui le vene avevano recuperato precocemente la pervietà nei confronti di coloro in cui era persistito il residuo trombotico3.

Commento. La persistenza di residuo trombotico e lo sviluppo di incompetenza valvolare molto probabilmente rappresentano la chiave di volta per comprendere lo sviluppo della PTS. Per meccanismi che non è facile comprendere, e che quasi certamente coinvolgono una forte reazione infiammatoria (come autorevolmente suggerito da molti studi), in almeno 1/3 dei soggetti il trombo subisce un rimaneggiamento che ne ostacola la lisi e finisce per danneggiare (più o meno irreversibilmente) le strutture valvolari, generando una ipertensione venosa che si ripercuote sulle strutture venose periferiche avalvolate creando le premesse per lo sviluppo di PTS di imprevedibile gravità. Una volta dimostrata la virtuale inutilità della terapia trombolitica per prevenire la PTS 4, accogliamo con prudente ottimismo l’informazione che ci viene da Amin et al, che indica nella precocissima instaurazione di una elastocompressione con l’impiego di bende o calze un rimedio utile a ridurre del 20% il rischio di persistenza di residuo trombotico, e contestualmente quello di sviluppo di PTS dell’8% 3. E’ inoltre pienamente giustificato accertare lo sviluppo di anomalie vascolari a 3-6 mesi di distanza dall’episodio acuto ai fini di una corretta prognosi. Infine, i soggetti così identificati hanno maggiori probabilità, a parità di condizioni, di trarre giovamento da una efficace e protratta elastocompressione da perseguire almeno secondo le modalità indicate nello studio IDEAL 2.

In un clima caratterizzato da grande incertezza sul valore delle calze elastiche per la prevenzione della PTS, vale sicuramente la pena di indagarne il valore nei soggetti con le anomalie vascolari sopra descritte. A tale scopo, la Fondazione Arianna di Bologna ha recentemente messo a punto un progetto internazionale di imminente realizzazione (il progetto DEVICES) al quale fornirà un fondamentale supporto una notissima azienda europea produttrice di calze elastiche. Pazienti al primo episodio di TVP prossimale saranno invitati ad indossare calze elastiche adeguate per sei mesi, seguiti da un accertamento ultrasonografico del residuo trombotico e dell’incompetenza valvolare. I soggetti esenti da tali anomalie saranno seguiti per 18 mesi in assenza di calze. Gli altri saranno randomizzati a proseguirle od a sospenderle. Lo studio consentirà di testare il valore delle anomalie vascolari ai fini dello sviluppo di PTS (in assenza di calze), e di valutare il beneficio delle calze in pazienti con residuo trombotico e/o incompetenza valvolare. Lo studio è ancora aperto alla partecipazione di Centri di Medicina Clinica o Vascolare che desiderino aderirvi.

Bibliografia

  1. Dronkers CEA, Mol GC, Maraziti G, et al. Predicting post-thrombotic syndrome with ultrasonographic follow-up after deep vein thrombosis: a systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2018;118:1428-38.
  2. Ten Cate-Hoek AJ, Amin EE, Bouman AC, et al; IDEAL DVT investigators. Individualised versus standard duration of elastic compression therapy for prevention of post-thrombotic syndrome (IDEAL DVT): a multicentre, randomised, single-blind, allocation-concealed, non-inferiority trial. Lancet Haematol 2018 Jan;5:e25-e33.
  3. Amin EE, Bistervels IM, Meijer K, et al. Residual vein occlusion in relation to immediate compression and postthrombotic syndrome in deep vein thrombosis. Blood 2018 Sep 20. pii: blood-2018-03-836783. doi: 10.1182/blood-2018-03-836783. [Epub ahead of print].
  4. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julian JA, et al; ATTRACT Trial Investigators. Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 2017;377:2240-52.

Paolo Prandoni

Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari UOSD coagulopatie - Università di Padova

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