La pubblicazione di un articolo di questi giorni dischiude uno scenario inatteso per l’interpretazione del tromboembolismo venoso (TEV). Gli autori hanno usato i risultati di due trials clinici (Einstein Extension ed Einstein Choice) per stimare il rischio di recidiva tromboembolica in relazione con il profilo basale di rischio1.


Premetto che il solo criterio per l’inclusione in questi due trials clinici, disegnati per valutare il profilo beneficio/rischio del rivaroxaban nella profilassi secondaria del TEV, era una una condizione di incertezza sulla decisione da adottare dopo il completamento di un periodo iniziale di terapia anticoagulante convenzionale. L’adozione di un criterio così flessibile ha determinato l'inatteso reclutamento, a fianco delle trombosi idiopatiche, di una rilevante proporzione di pazienti con TEV secondario a fattori transitori maggiori (traumatologia, chirurgia maggiore, parto cesareo) o minori (immobilizzazione, viaggio di durata > 8 ore, terapia ormonale, gravidanza o puerperio, traumatologia della gamba con ridotta mobilità); ed a fattori persistenti maggiori (malattie neoplastiche) o minori (malattia infiammatoria intestinale, paralisi/paresi degli arti inferiori, scompenso cardiaco congestizio, obesità, insufficienza renale cronica, storia familiare di TEV, stati trombofilici minori congeniti od acquisiti).

Globalmente, 2832 pazienti hanno ricevuto 20 o 10 mg/die di rivaroxaban e 1721 basse dosi d’aspirina o placebo per un periodo di 12 mesi successivo a quello (6-12 mesi) di terapia convenzionale con vecchi o nuovi farmaci anticoagulanti. Mentre non si è registrato nessun evento nei pazienti reclutati per TEV secondario a fattori di rischio transitori maggiori, in ciascuno degli altri gruppi la frequenza di TEV in pazienti arruolati ad aspirina o placebo è stata similmente alta (6.5% nel TEV idiopatico, 4.6% nel TEV secondario a fattori persistenti maggiori, 4.9% nel TEV secondario a fattori persistenti minori e 4.6% nel TEV secondario a fattori transitori minori), ed è stata ridotta in modo consensuale dall’impiego di rivaroxaban (rispettivamente 1,6%, 0.0%, 1.5% e 0.4%). Questa osservazione suscita la concreta ipotesi che, con la sola eccezione dei pazienti in cui è scatenato da fattori transitori maggiori, in tutti gli altri (e quindi non solo nei casi idiopatici) il TEV abbia una elevata tendenza a recidivare nel primo anno successivo all’interruzione della terapia anticoagulante. Si comporti, cioè, come una malattia cronica, non acuta.

Colpo di scena? No, le conclusioni non sono del tutto sorprendenti. Già numerosi studi prospettici di coorte eseguiti in passato avevano dimostrato che, una volta sospesa la terapia anticoagulante, il rischio di recidiva è sensibilmente più alto nelle trombosi idiopatiche che in quelle secondarie a cause rimovibili; ma che all’interno di quest’ultimo gruppo si nascondono sottogruppi a differente impatto sul rischio di recidiva2-4. Il rischio appariva trascurabile nei soli soggetti con TEV scatenato da traumatologia od interventi chirurgici. In tutti gli altri si attestava su valori intermedi. Il sospetto, che si fa crescente fino a diventare quasi una certezza, è che nella maggior parte dei casi il fattore scatenante che si crede di aver individuato ha in realtà solo slatentizzato una condizione di predisposizione alla trombosi. Prendiamo il caso del TEV legato a farmaci ormonali, di cui ha parlato la Dottoressa Tormene in un post recente. Una donna su 5 recidiva nel corso dei 10 anni successivi al primo episodio3.
È evidente quindi che per lo meno in 1 donna su 5 l’ormone aveva slatentizzato una predisposizione che poi nel corso degli anni successivi, in rapporto da una parte con il crescere dell’età e dall’altra con l’esposizione a qualche altro fattore di rischio è sfociato in un nuovo episodio trombotico. Si può ovviamente discutere sull’opportunità di una terapia indefinita per prevenire un secondo episodio a distanza di anni o di decenni. Non è questo il punto, si sta solo dicendo che una serie di elementi sta portando alla crescente consapevolezza che nella maggior parte degli individui il TEV non è un evento casuale. Hanno una predisposizione alla trombosi su base personale o familiare (ancorchè esenti dagli stati trombofilici che conosciamo), e basta poco o nulla (un viaggio, una breve immobilizzazione, un’artroscopia, una distorsione della caviglia ecc.) per farla emergere.
Orbene, questi individui se sviluppano una trombosi sono chiaramente esposti ad un secondo episodio in misura ben superiore al rischio trombotico della popolazione generale.

Un'altra prova di ciò? È ormai dimostrato in modo inequivocabile che i soggetti con TEV hanno un rischio successivo di disordini trombotici in ambito cardiovascolare ed arterioso che è da due a tre volte più alto rispetto a quello atteso nella popolazione generale (vedi post del 21 gennaio). Orbene, questo rischio è presente non solo in soggetti con trombosi idiopatica ma anche, sia pure in misura lievemente inferiore, in soggetti con trombosi secondaria5.

Implicazioni

Anticoagulazione a vita in tutti i soggetti che fanno un TEV? Andiamo cauti, anche se oggi abbiamo farmaci dotati di un profilo terapeutico ben diverso dai dicumarolici. Mi riferisco alla sicurezza ovviamente, l’efficacia non è diversa da quella dei dicumarolici. Ma il rischio di eventi emorragici maggiori (e mi riferisco soprattutto alle emorragie cerebrali, a quelle retroperitoneali ed a quelle fatali) è considerevolmente più basso. Ed in ogni caso l'anticoagulazione 'a vita' è una prospettiva ‘minacciosa’ alquanto sgradita alla maggior parte dei pazienti. Meglio parlare di periodo ‘indefinito’ di anticoagulazione da riconsiderare nel corso del tempo.

Ecco le raccomandazioni che mi sento di dare alla luce delle conoscenze attuali:
  • In soggetti con TEV secondario a traumatologia o chirurgia maggiore ed a parto cesareo: tre mesi di anticoagulazione. - In tutte le altre categorie la durata non deve superare i tre mesi in presenza di un alto rischio emorragico. 
  • Una anticoagulazione indefinita (preferibilmente con dosi piene dei farmaci disponibili) è certamente da riservarsi a soggetti con TEV innescato da fattori di rischio persistenti maggiori: mi riferisco alla neoplasie metastatiche, alla sindrome da anticorpi antifosfolipidi, ai portatori di difetto congenito di antitrombina/proteina C/proteina S, ai soggetti che sviluppano un evento durante terapia anticoagulante. 
  • Nei soggetti con TEV secondario a fattori persistenti minori considererei senz’altro il proseguimento indefinito dell’anticoagulazione con basse dosi di rivaroxaban o apixaban.
  • Nei soggetti con TEV idiopatico non si deve più raccomandare un periodo definito di anticoagulazione.
Le strade sono due: il proseguimento indefinito dell’anticoagulazione con basse dosi di apixaban o rivaroxaban o l’adozione di uno strumento di stratificazione del rischio capace di intercettare i soggetti a basso rischio di recidiva. Ne abbiamo parlato ampiamente in altri post dedicati (post del 10 gennaio e del 3 febbraio). Brevemente, nel sesso femminile lo score HERD002, in entrambi i sessi la ripetizione seriata del D-dimero. Va da sé che nei soggetti che non soddisfano i requisiti richiesti rimarrà la sola scelta del proseguimento indefinito dell’anticoagulazione.

Più delicato e controverso è il caso del TEV secondario a fattori transitori rimovibili, di cui più sopra abbiamo fatto alcuni esempi. Tanto per cominciare l’Einstein Choice ha dimostrato che questi individui beneficiano di un altro anno di anticoagulazione (oltre ai primi 6-12 mesi) con basse dosi di rivaroxaban. Cominciamo a fare questo. Poi riflettiamo. Alla fine non c’è (ancora) dimostrazione di ulteriore vantaggio dal proseguimento oltre i primi 18-24 mesi.
Ci si può fermare. Ma perchè non stratificarne il rischio? Questi sono i più classici soggetti che non possono che trarre vantaggio dall’applicazione di un modello di stratificazione, che ha la potenzialità di identificare i molti che potranno essere esentati con sicurezza dalla terapia dai pochi in cui è molto probabile il vantaggio del proseguimento con basse dosi dei DOAC, paragonabilmente ai soggetti con TEV idiopatico ed a quelli con TEV secondario a fattori persistenti minori.


Bibliografia:
  1. Prins MH, Lensing AWA, Prandoni P, et al. Risk of recurrent venous thromboembolism according to baseline risk factor profiles. Blood Adv 2018;2:788-96.
  2. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A, et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125:1-7.
  3. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica 2007;92:199-205.
  4. Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003;362:523-6.
  5. Sørensen HT, Horvath-Puho E, Pedersen L, Baron JA, Prandoni P. Venous thromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events: a 20-year cohort study. Lancet 2007;370:1773-9.

Paolo Prandoni

Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari UOSD coagulopatie - Università di Padova

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