La somministrazione dell’eparina a basso peso molecolare (EBPM) nei pazienti con COVID-19 è tuttora molto dibattuta.

Come molti degli aspetti che riguardano questa malattia, anche su questo punto non abbiamo ancora evidenze a sufficienza per poter dare una risposta valida per tutti i casi. Abbiamo quindi cercato di mettere a confronto le ragioni del no (che trovate di seguito) e quelle del sì (che potete leggere qui) rispetto alle conoscenze accumulate fino a oggi.
Qui, invece, si può trovare la scheda informativa dell’AIFA.


LE RAGIONI DEL NO

Prima di iniziare a rispondere, lasciate fare una domanda anche a me: "where is the evidence"? Nell’attesa che gli studi randomizzati e controllati siano pubblicati, affidatevi sempre al buon senso clinico.

EBPM a dosaggio terapeutico a tutti i pazienti ricoverati con COVID-19?
Fare questa scelta implica dimenticarci di due acquisizioni ormai consolidate. Primo, vi sono diversi gradi di severità della patologia COVID-19, con conseguente rischio trombotico; è certo che il rischio è superiore in chi è ricoverato in terapia intensiva rispetto a chi è ricoverato in un reparto a bassa intensità di cura. Una delle recenti revisioni sistematiche stima l’incidenza di embolia polmonare (EP) nei pazienti ricoverati in terapia intensiva al 15.7%, mentre nei pazienti ricoverati in ambiente internistico al 5.6%1. Secondo, è stato recentemente descritto dai colleghi di Padova un aumentato rischio di eventi emorragici maggiori ed eventi emorragici non maggiori ma clinicamente rilevanti con dosi sub-terapeutiche di anticoagulazione2.
Permettetemi poi un’ulteriore considerazione: una trombosi associata a COVID-19, come la trattiamo se già sta facendo una dose terapeutica?

EBPM a dosaggio profilattico a tutti i pazienti ricoverati con COVID-19?
Personalmente credo che la maggior parte dei pazienti debba fare una dose profilattica. Questa posizione è sostenuta anche da diverse linee guida internazionali (e.g. WHO, ESC, CHEST)3. La posizione opposta si basa sul riscontro di episodi tromboembolici venosi (TEV) in pazienti con COVID-19 che ricevevano EBPM a dosi profilattiche. Riconoscendo come vera questa affermazione, giungo però a conclusioni diverse. Mi spiego meglio. In tutti gli studi sul TEV, sia di profilassi che di trattamento, gli eventi sono di solito 2/3 trombosi venose profonde (TVP) e meno di 1/3 EP4. Negli studi sui pazienti con COVID-19, soprattutto i primi pubblicati, queste proporzioni erano completamente ribaltate: molte EP e poche TVP. In stime più recenti l’incidenza di EP è dell’11.6%, di TVP dell’11.9%1.
Qual è la natura di tutti questi eventi embolici polmonari? Sono embolie polmonari o trombosi polmonari5? La trombosi dei vasi polmonari, sia del microcircolo che delle arterie di maggior calibro, potrebbe essere solamente l’evento finale di un complesso processo fisiopatologico caratterizzato da un coinvolgimento endoteliale e da un’intensa reazione infiammatoria. È questa una possibile spiegazione al fatto che dosi profilattiche non siano in grado di impedire gli eventi trombotici polmonari in alcuni pazienti. Due sono le possibili soluzioni al problema: o aumentare la dose dell’EBPM, pagando però un prezzo in complicanze emorragiche, o ricorrere alla combinazione con altre terapie, come ad esempio gli agenti anti-infiammatori, in grado potenzialmente di limitare la cascata citochinica. I dati favorevoli del desametasone sulla mortalità nelle forme più severe supportano l’approccio integrato.

EBPM anche nei pazienti con COVID-19 trattati a domicilio?
La condizione per trattare un paziente a domicilio è la pauci-asintomaticità. Altrimenti, molto spesso il paziente viene ricoverato. Perché tutti i pazienti a domicilio dovrebbero essere trattati?

  • Sono allettati? No, perché altrimenti sarebbero ricoverati.
  • Hanno una sindrome infiammatoria sistemica severa? No, perché altrimenti sarebbero ricoverati.
  • Hanno fattori di rischio di TEV aggiuntivi? Se no, il loro rischio non si discosta molto da una sindrome influenzale in un soggetto per il resto sano: in questi soggetti fareste la profilassi?

Perché allora la volete fare a tutti? Pensate che SARS-CoV2 abbia una fisiopatologia diversa da altre situazioni?

EBPM a dose terapeutica o profilattica anche dopo la dimissione?
Le ultime linee guida ACCP del 2012, confermate dalle linee guida dell’ASH del 2019, suggeriscono che "…in acutely ill hospitalized medical patients who receive an initial course of thromboprophylaxis, we suggest against extending the duration of thromboprophylaxis beyond the period of patient immobilization or acute hospital stay"6*. Il COVID-19 è un’eccezione a questa regola? Se vi fosse un persistente stato ipercoagulativo, probabilmente secondario ad uno stato infiammatorio persistente o se vi fosse una sindrome post-rianimazione come nei pazienti più gravi sopravvissuti ad un lungo periodo di ospedalizzazione, può valer la pena proseguire una profilassi, proprio per la persistenza di fattori di rischio per TEV. Fortunatamente, però, questi pazienti sono una minoranza.
Arrivati a questo punto, credo non vi debba più spiegare perché nessuno deve fare dosi terapeutiche di EBPM alla dimissione: vero?


Bibliografia

  1. Chi G, Lee JJ, Jamil A, Gunnam V, Najafi H, Memar Montazerin S, Shojaei F, Marszalek J. Venous Thromboembolism among Hospitalized Patients with COVID-19 Undergoing Thromboprophylaxis: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2020 Aug 3;9(8):2489.
  2. Pesavento R, Ceccato D, Pasquetto G, Monticelli J, Leone L, Frigo A, Gorgi D, Postal A, Marchese GM, Cipriani A, Saller A, Sarais C, Criveller P, Gemelli M, Capone F, Fioretto P, Pagano C, Rossato M, Avogaro A, Simioni P, Prandoni P, Vettor R. The hazard of (sub)therapeutic doses of anticoagulants in non-critically ill patients with Covid-19: The Padua province experience. J Thromb Haemost. 2020 Jul 21:10.1111/jth.15022
  3. Moores LK, Tritschler T, Brosnahan S, Carrier M, Collen JF, Doerschug K, Holley AB, Jimenez D, Le Gal G, Rali P, Wells P. Prevention, Diagnosis, and Treatment of VTE in Patients With Coronavirus Disease 2019: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2020 Sep;158(3):1143-1163.
  4. Dentali F, Douketis JD, Gianni M, Lim W, Crowther MA. Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern Med. 2007 Feb 20;146(4):278-88.
  5. Cattaneo M, Bertinato EM, Birocchi S, Brizio C, Malavolta D, Manzoni M, Muscarella G, Orlandi M. Pulmonary Embolism or Pulmonary Thrombosis in COVID-19? Is the Recommendation to Use High-Dose Heparin for Thromboprophylaxis Justified? Thromb Haemost. 2020 Aug;120(8):1230-1232.
  6. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, Cushman M, Dentali F, Akl EA, Cook DJ, Balekian AA, Klein RC, Le H, Schulman S, Murad MH. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e195S-e226S.

* in pazienti gravemente malati ricoverati in ospedale che ricevono un primo ciclo di tromboprofilassi, suggeriamo di non prolungare la durata del trattamento oltre il periodo di immobilizzazione del paziente o di degenza ospedaliera acuta.

Alessandro Squizzato

Direttore UO Medicina Generale, Ospedale Sant’Anna, ASST Lariana, San Fermo della Battaglia

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Commenti

0 #1 Giuseppe Maria Andreozzi 2020-11-18 07:40
Concordo con le motivazioni del SI. EBPM va data secondo i criteri bene espressi dal Collega Marletta, ma vorrei aggiungere una chiosa, soprattutto per quanto riguarda i pazienti domiciliari, e dunque con sintomi lievi-moderati.
In questi pazienti, l’obiettivo non è soltanto la prevenzione del TEV, altrimenti dovrei concordare con il paragrafo 3 delle motivazioni del NO espresse dal Collega Squizzato.
A mio avviso l’EBPM a dosi profilattiche, in questi pazienti, ha come obiettivo il contrasto alla spiccatissima trombofilia generata dall’infiammazione da COVID-19. Osservazioni aneddotiche ormai diffuse segnalano che la maggior parte dei pazienti domiciliari che hanno ricevuto EBPM a dosi profilattiche non hanno presentato peggioramento clinico né necessità di ospedalizzazione. E questo mi sembra un ottimo risultato: sgravio della pressione sugli ospedali.
Unica avvertenza: nei soggetti che non hanno ricevuto mai terapia eparinica, eseguire una conta piastrinica (meglio emocromo completo) prima dell’inizio del trattamento e dopo 5 e 10 giorni, al fine di evitare la trombocitopenia indotta dall’eparina, ben più grave del COVID-19 lieve-moderato.
Grazie per l’ospitalità
GM Andreozzi
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