È noto da molti anni anni che nei pazienti di area chirurgica (mi riferisco in particolare ai candidati a sostituzione protesica di anca ed ai candidati a chirurgia oncologica addominale) il prolungamento della prevenzione farmacologica del tromboembolismo venoso (TEV) con eparina a basso p.m. (o fondaparinux) fino a 4-6 settimane ne prolunga il vantaggio senza accrescere il rischio emorragico.

Questi comportamenti sono stati recepiti da tutte le linee guida internazionali, ed oggi è difficile trovare un chirurgo che non si adegui.

Mentre è ben noto che anche i pazienti di area internistica, per lo meno coloro in cui i fattori di rischio presenti all’atto del ricovero non si sono ridotti per effetto delle cure ricevute in Ospedale, sono esposti ad un rischio di TEV che perdura per molte settimane, i tentativi fin qui fatti con vecchi e nuovi farmaci per ridurne la frequenza hanno dato risultati deludenti. Il vantaggio conferito dal proseguimento dell’eparina a basso p.m. o dalla somministrazione di rivaroxaban fino a 40 giorni dall’ospedalizzazione è stato vanificato da un inatteso rischio emorragico (inatteso fino ad un certo punto, i pazienti ‘medici’ sono ben più fragili di quelli chirurgici a ragione dell’età media e delle comorbidità). E l’apixaban non ha nemmeno mostrato per questa indicazione una superiore efficacia nei confronti di 10 giorni di eparina a basso p.m., che rappresentano a tutt’oggi lo standard della prevenzione del TEV in area internistica, per lo meno nei pazienti che sulla base di score che sono stati da tempo identificati (in primis, il Padua Prediction Score) risultano a rischio di tali complicazioni.

In questo contesto, caratterizzato da grande incertezza, si sono inseriti i risultati dello studio APEX, pubblicati 2 anni fa sul NEJM1. Il farmaco testato, il betrixaban (ultimo nato della famiglia degli inibitori del fattore Xa e di imminente uscita per l’uso commerciale per questa indicazione con il nome di ‘Bevyxxa’) è riuscito dove i fratelli più grandi avevano sostanzialmente fallito. Oltre 7500 pazienti, ricoverati per scompenso cardiaco o respiratorio, malattia infettiva o reumatica o stroke ischemico furono randomizzati ad un programma che prevedeva l’enoxaparina 4000 UI sc per 6-14 giorni od il betrixaban 80 mg in unica somministrazione orale per 35-42 giorni a condizione che ne fosse prevista l’immobilità e fosse presente un fattore aggiuntivo di rischio per trombosi venosa. Per la prima volta in uno studio di queste caratteristiche furono reclutati anche pazienti con insufficienza renale grave, ossia con clearance della creatinina < 30 ml/min (a ragione di una tollerabilità renale decisamente superiore a quella degli altri inibitori del Xa). Era comunque previsto per questi pazienti un dimezzamento della dose di entrambi i farmaci testati, e per il betrixaban anche in caso di associazione con potenti inibitori della glicoproteina-P (quali amiodarone, verapamil o chinidina) per il timore di un eccessivo potenziamento dell’effetto farmacologico del betrixaban stesso.

Nell’intera coorte fu registrata la superiorità del betrixaban nei confronti dell’enoxaparina, nel senso che la riduzione del TEV (calcolando sia gli eventi sintomatici che le trombosi prossimali all’ecografia degli arti inferiori ad intervalli prefissati) risultò statisticamente significativa (5.3% vs 7.0%; p=0.006), e non fu bilanciata da un aumento del rischio di emorragie maggiori, risultato basso in entrambi i gruppi di trattamento (rispettivamente 0.7% e 0.6%). La comunità scientifica si è a lungo interrogata sulle ragioni del successo del betrixaban, che contrastava con i risultati ottenuti dal rivaroxaban, dall’apixaban e dalla stessa enoxaparina (nel solo studio in cui ne era stato testato il prolungamento). Le ipotesi maggiormente accreditate sono la più accurata identificazione dei pazienti meritevoli del prolungamento terapeutico, la migliore tollerabilità renale del betrixaban, una scelta più mirata del dosaggio e la sua riduzione in pazienti ad alto rischio di accumulo del farmaco.

Alla pubblicazione principale hanno fatto seguito altre segnalazioni, a partenza dalla medesima casistica. Mi limito a segnalare le tre di maggiore interesse, una delle quali ha visto la luce in questi giorni. Nello stesso anno della pubblicazione principale gli autori dell’APEX hanno pubblicato in Circulation i risultati di una indagine che analizzava lo sviluppo di stroke2. I pazienti che avevano ricevuto 40 giorni di betrixaban presentavano nei confronti di quelli che avevano ricevuto 10 giorni di enoxaparina una sensibile riduzione dell’incidenza sia di stroke totali che di stroke ischemici nel periodo di osservazione globale di circa 80 giorni. L’entità della riduzione era anche superiore nei pazienti a più alto rischio, vale a dire nei pazienti che erano stati reclutati per scompenso cardiaco congestizio o stroke. Ad ulteriore rilancio dell’associazione tra trombosi venosa ed arteriosa: una volta di più, ciò che riduce l’incidenza di TEV riduce anche l’incidenza di eventi cardiovascolari arteriosi!

In un articolo pubblicato l’anno successivo nell’Am Heart J gli autori dell’APEX hanno analizzato separatamente il comportamento dei soggetti trattati con 80 e con 40 mg di betrixaban3. Mentre in entrambe le categorie il rischio emorragico appariva simile a quello dell’enoxaparina, la superiore efficacia nei confronti della stessa si registrava nei soli pazienti che avevano ricevuto la dose più alta. Fatto di grandissima rilevanza, che evoca quello che era già stato riscontrato con l’edoxaban e con il dabigatran nella prevenzione dello stroke in soggetti fibrillanti.

Occorre quindi avere la consapevolezza che quando si impiegano per qualsiasi indicazione i nuovi farmaci anticoagulanti diretti (NAO) la riduzione del dosaggio va fatta solo quando è strettamente necessario. Giova a tal proposito rammentare che:

1) nella prevenzione secondaria del TEV, a differenza che per la prevenzione dello stroke nei soggetti fibrillanti, non è prevista alcuna riduzione del dosaggio di rivaroxaban e di apixaban;

2) per il rivaroxaban sono disponibili per questa stessa indicazione i risultati di un’analisi che mostra che il beneficio clinico netto con l’impiego di dosi intere in pazienti con insufficienza renale è perfino superiore a quello registrato in pazienti con funzione renale indenne; 

3) i dati dal registro RIETE confermano che l’impropria riduzione del dosaggio dei NAO per la terapia e la prevenzione secondaria del TEV determina un netto peggioramento dell’outcome clinico. D’altra parte anche per l’enoxaparina era stato chiaramente dimostrato nel fondamentale studio MEDENOX che il dosaggio dimezzato (2000 anziché 4000 U/die) era del tutto inefficace per la prevenzione del TEV in pazienti ricoverati in Medicina. E per la dalteparina sono disponibili risultati che dimostrano che per la prevenzione primaria del TEV in pazienti con insufficienza renale l’uso di dosi intere di farmaco si associa ad un rapporto beneficio/rischio del tutto favorevole.

Ed arriviamo all’articolo di questi giorni. Come si ricorderà, l’endpoint primario di efficacia dello studio APEX, conclusivamente raggiunto, era una combinazione di eventi sintomatici e asintomatici. Orbene, in uno studio pubblicato nell’Am Heart J e destinato all’intera popolazione (inclusiva anche dei pazienti che non avevano potuto ricevere le osservazioni ecografiche programmate) l’incidenza di eventi tromboembolici sintomatici non fatali nei pazienti trattati con betrixaban è risultata ridotta in modo altamente significativo bei confronti di quelli destinati all’enoxaparina sia all’analisi condotta dopo 40 giorni che a quella condotta dopo 804. Nei pazienti assegnati ad 80 mg di betrixaban anche l’incidenza di EP fatale è stata ridotta dopo 80 giorni [vedi figura].



Commento

Aggiungi un posto a tavola, e che posto! Il betrixaban ha tutti i requisiti per affiancare gli altri inibitori del Xa, nei confronti dei quali ha una tollerabilità renale decisamente superiore, e con cui condivide l’imminente disponibilità di un antidoto, l’andexanet alfa (‘Andexxa’). Non è un caso se ha raggiunto un obiettivo sin qui fallito sia dagli altri NAO che dalla stessa eparina. A differenza dei pazienti chirurgici i pazienti ‘medici’ a parità di condizioni sono mediamente più anziani, hanno più comorbidità, prendono più farmaci ed hanno una funzionalità renale mediamente compromessa, in modo più o meno rilevante. Non è chiaro perché la sperimentazione di questo farmaco sia cominciata da dove gli altri avevano fallito. Ma quello che è certo è che per questo farmaco si aprono importanti prospettive di impiego anche per la terapia del TEV e soprattutto per la profilassi dello stroke in soggetti fibrillanti. Questi ultimi, infatti, condividono con i pazienti di area internistica molte caratteristiche, in primis l’età mediamente avanzata e la compromissione della funzione renale. C’è pertanto grande attesa per un piano di programmazione e sviluppo che si estenda a coprire queste aree, dove un rilevante numero di pazienti ancora necessitano della terapia dicumarolica anche e soprattutto per i limiti che la loro funzione renale pone all’uso degli altri NAO.


Bibliografia
  1. Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ, et al; APEX Investigators. Extended thromboprophylaxis with betrixaban in acutely ill medical patients. N Engl J Med 2016;375:534-44.
  2. CM, Chi G, Halaby R, et al; APEX Investigators. Extended-duration betrixaban reduces the risk of stroke versus standard-dose enoxaparin among hospitalized medically ill patients: an APEX trial substudy. Circulation 2017;135:648-55.
  3. Gibson CM, Halaby R, Korjian S, et al; APEX Investigators. The safety and efficacy of full- versus reduced-dose betrixaban in the Acute Medically Ill VTE (Venous Thromboembolism) Prevention With Extended-Duration Betrixaban (APEX) trial. Am Heart J 2017;185:93-100.
  4. Gibson CM, Nafee T, Yee MK, et al. Symptomatic event reduction with extended-duration betrixaban in acute medically ill hospitalized patients. Am Heart J 2018;198:84-90.

Paolo Prandoni

Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari UOSD coagulopatie - Università di Padova

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