Le dosi ridotte di DOAC sono generalmente prescritte a pazienti che presentano il rischio di raggiungere livelli plasmatici eccessivamente elevati del farmaco (come in caso di insufficienza renale, basso peso corporeo, età avanzata e poli farmacoterapia), al fine di prevenire le complicanze emorragiche mantenendo l’efficacia antitrombotica.

Tuttavia, una recente analisi del registro START2, relativa a 5943 pazienti con fibrillazione atriale afferenti a Centri italiani per il controllo delle terapie anticoagulanti, ha documentato una maggiore incidenza di eventi emorragici nei soggetti in terapia con dosi ridotte di DOAC (2).

La sub-analisi dello studio MAS appena pubblicata ha confrontato i livelli plasmatici di DOAC misurati in pazienti con fibrillazione atriale in terapia con dosi ridotte o standard di DOAC e le relative complicanze trombotiche ed emorragiche. L’analisi ha evidenziato come i livelli plasmatici mediani di DOAC fossero sovrapponibili tra i due gruppi (tranne che in caso di trattamento on apixaban), con una analoga proporzione di pazienti che raggiungevano valori “a valle” più elevati rispetto alla media standardizzata (19%) o più bassi (circa il 5%).

I pazienti in trattamento con dosi ridotte con valori plasmatici elevati di DOAC hanno presentato la maggiore incidenza di eventi emorragici (8,3% anni/paziente), mentre quelli in terapia con dosi ridotte che avevano livelli plasmatici bassi di farmaco hanno presentato la maggiore incidenza di eventi trombotici (6,7% anni/paziente), indipendentemente dall’appropriatezza della prescrizione (1).

Lo studio MAS (Measure And See Study) è uno studio indipendente promosso da Fondazione Arianna Anticoagulazione che ha coinvolto 1657 soggetti afferenti a 27 centri affiliati alla Federazione dei Centri per la Diagnosi della Trombosi e la Sorveglianza delle Terapie Antitrombotiche (FCSA). Lo studio ha indagato i livelli plasmatici dei diversi DOAC (apixaban, rivaroxaban, edoxaban o dabigatran) in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare  tramite un prelievo venoso effettuato da due a quattro settimane dopo l’inizio della terapia, al fine di individuare una eventuale relazione tra i livelli plasmatici e l’insorgenza di eventi trombotici od emorragici nel corso dell’anno successivo al prelievo. I risultati dello studio relativi alle complicanze trombotiche ed emorragiche sono stati recentemente pubblicati (3,4).

Quest’ultima analisi dei risultati dello studio MAS è stata focalizzata sul confronto tra i 700 pazienti trattati con dosi ridotte di DOAC (il 20 % inappropriatamente) ed i 957 trattati con dosi standard. Sono state prese in considerazione tre classi di livello plasmatico del farmaco, individuate in base a valori “a valle” standardizzati rispetto alla media. Tra i pazienti nella classe inferiore, quelli in trattamento con dosi ridotte hanno avuto un ‘incidenza quasi doppia di complicanze trombotiche rispetto a quelli in trattamento con dosi standard [6,7 % p/y (95% CI 0,8-24,1) vs 3,8% p/y (95% CI 0,4-13,6) (p=0.5569). Tra i pazienti nella classe più alta di attività plasmatica, quelli in trattamento con dosi ridotte hanno avuto un’incidenza di eventi emorragici nettamente superiore a quella dei pazienti in trattamento con dosi standard [8,3 % p/y (95% CI 4,0-15,2) rispetto a 2,8% p/y (95% CI 0,9-6,5)  (p=0.0323)].

A dar ragione della maggiore incidenza di complicanze nei pazienti in trattamento con dosi ridotte vi è la tipologia di questi pazienti che sono risultati significativamente più anziani, più spesso donne, con valori inferiori di emoglobina, clearance della creatinina e peso; inoltre questi pazienti più frequentemente avevano una storia di patologia cerebrovascolare o cardiovascolare ed assumevano molteplici farmaci. Gli score per la valutazione del rischio trombotico od emorragico sono risultati più elevati in questo gruppo.

Pertanto, la notevole variabilità inter- individuale di risposta al DOAC evidenziata dallo studio MAS come da altre pubblicazioni (5,6,7) non appare risolta dalla scelta del dosaggio dell’anticoagulante in base alle indicazioni di prescrizione (8). Questa variabilità, a cui contribuiscono numerosissimi fattori legati alle condizioni cliniche e fisiologiche del paziente, può determinare livelli eccessivamente bassi o elevati del farmaco, associati a complicanze trombotiche od emorragiche particolarmente temibili nei pazienti “ad alto rischio”.

Il proposito di futuri studi di Fondazione Arianna Anticoagulazione è quello di individuare se la misurazione dei livelli di farmaco anticoagulante all’inizio della terapia, seguita da una eventuale modifica del dosaggio, possa determinare una migliore gestione del paziente anticoagulato riducendo ulteriormente le complicanze trombotiche o emorragiche.

Il link all’articolo completo su sarà liberamente disponibile fino al 24 ottobre 2024.

Bibliografia

  1. Palareti G, Testa S, Legnani C, et al. The use of reduced DOAC doses in atrial fibrillation patients does not always lead to good anticoagulation levels and avoid adverse events. Int J Cardiol. Published online August 24, 2024. doi.org/10.1016/j.ijcard.2024.132484
  2. Poli D, Antonucci E, Ageno W, et al. Inappropriate Underdosing of Direct Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation Patients: Results from the START2-AF Registry. J Clin Med. 2024;13(7):2009. Published 2024 Mar 29. doi:10.3390/jcm13072009
  3. Testa S, Palareti G, Legnani C, Dellanoce C, Cini M, Paoletti O, Ciampa A, Antonucci E, Poli D, Morandini R, Tala M, Chiarugi P, Santoro RC, Iannone AM, De Candia E, Pignatelli P, Faioni EM, Chistolini A, Esteban MDP, Marietta M, Tripodi A, Tosetto A. Thrombotic events associated with low baseline direct oral anticoagulant levels in atrial fibrillations: the MAS study. Blood Adv. 2024 Feb 23:bloodadvances.2023012408. doi: 10.1182/bloodadvances.2023012408. Epub ahead of print. PMID: 38394387.
  4. Palareti G., Testa S., Legnani C., Dellanoce C., Cini M, Paoletti O., Ciampa A., Antonucci E., Poli D., Morandini R., Tala M., Chiarugi P., Santoro RD, Iannone A.M., De Candia E., Pignatelli P., Faioni E.M, Chistolini A., del Pilar Esteban M, Marietta M,  Tripodi A., Tosetto A.; MORE EARLY BLEEDS ASSOCIATED WITH HIGH BASELINE DIRECT ORAL ANTICOAGULANT LEVELS IN ATRIAL FIBRILLATION: THE MAS STUDY. Blood Adv 2024; bloodadvances.2024013126. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2024013126
  5. Testa S, Tripodi A, Legnani C, Pengo V, Abbate R, Dellanoce C, et al. Plasma levels of direct oral anticoagulants in real life patients with atrial fibrillation: Results observed in four anticoagulation clinics, Thromb Res 137  (2016) 178-183. 10.1016/j.thromres.2015.12.001
  6.  Kampouraki E, Avery P, Biss T, Wynne H, Kamali F. Assessment of exposure to direct oral anticoagulants in elderly hospitalised patients, Br J Haematol 195 (5) (2021) 790-801. 10.1111/bjh.17899
  7.  Toorop MMA, van Rein N, Nierman MC, Vermaas HW, Huisman MV, van der Meer FJM, et al. Inter- and intra-individual concentrations of direct oral anticoagulants: The KIDOAC study, J Thromb Haemost 20 (1) (2022) 92-103. 10.1111/jth.15563
  8. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, Albaladejo P, Antz M, Desteghe L, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation, Eur Heart J 39 (16) (2018) 1330-1393. 10.1093/eurheartj/ehy136