Ecco i contributi scientifici più rilevanti pubblicati nella stagione 2018/19 relativamente alla prevenzione e cura delle malattie trombotiche. Laddove possibile sono stati accorpati gli studi che hanno affrontato tematiche affini. La stagione è stata costellata più da insuccessi che da successi.
Cominciamo dagli insuccessi:
1) Gli studi ASCEND ed ASPREE, pubblicati nel NEJM nell’autunno 2018, hanno demolito in modo impietoso e conclusivo l’aspirina a basso dosaggio per la prevenzione primaria del rischio cardiovascolare. Rimane un piccolo vantaggio in termini di efficacia tra i soli soggetti con diabete, ma il rischio di emorragie clinicamente rilevanti è tale da scoraggiarne l’impiego anche in costoro. Uno stile di vita adeguato è quanto si richiede per raggiungere un risultato che abbiamo a lungo affidato ad un farmaco inutile e pericoloso. Per maggiori dettagli vedi nota del 7 ottobre . Chi desiderasse puntualizzare quelle che sono oggi le indicazioni corrette all’impiego dell’aspirina può trovarle in calce ad una nota di marzo.
2) Gli studi NAVIGATE ESUS e RE-SPECT ESUS, pubblicati entrambi nel NEJM, hanno fallito nel tentativo di dimostrare la superiorità dei NAO (rispettivamente rivaroxaban 15 mg/die e dabigatran 150 mg x 2) sull’aspirina a basse dosi per la prevenzione della recidiva di stroke in soggetti con ictus di incerta eziologia. A dire il vero, il RE-SPECT ESUS è andato molto vicino all’obiettivo dichiarato. Rimane però il fatto che sia in questo studio che nel NAVIGATE l’incidenza di stroke (recidivante) è stata nettamente superiore a quella individuata negli studi in cui questi stessi farmaci erano stati testati in soggetti con fibrillazione atriale. La strada imboccata non va bene. Se c’è di mezzo un forame ovale (che va ricercato) bisogna chiuderlo. Nei rimanenti soggetti c’è bisogno di testare soluzioni diverse (combinazione di basse dosi di DOAC con basse dosi di aspirina testata con successo nel COMPASS in soggetti con vasculopatia arteriosclerotica stabile?). Per maggiori dettagli vedi nota del 20 maggio, che in appendice richiama brevemente le soluzioni oggi raccomandate per la prevenzione secondaria dello stroke.
3) Lo studio COMMANDER HF, anch’esso di recente pubblicazione nel NEJM, ha fallito nel dimostrare la superiorità di basse dosi di rivaroxaban (2.5 mg x 2/die) nei confronti del placebo per la riduzione di eventi cardiovascolari maggiori, fatali e non fatali, in soggetti coronaropatici con aggravamento di uno scompenso cardiaco. Dato che il risultato è stato pesantemente condizionato dalla mancanza di riduzione della mortalità (in gran parte imputabile allo scompenso), mentre l’incidenza degli end-points non fatali è stata significativamente ridotta, il dato non sorprende più di tanto. Non si può chiedere ad un farmaco antitrombotico di condizionare favorevolmente l’evoluzione dello scompenso cardiaco, nemmeno se precipitato dall’evoluzione di una coronaropatia. Il risultato del COMMANDER non deve però far dimenticare quello favorevole raggiunto dalle stesse dosi di rivaroxaban (in combinazione con farmaci antipiastrinici) per l’evoluzione della coronaropatia acuta e cronica rispettivamente negli studi ATLAS e COMPASS. Per maggiori dettagli vedi nota del 30 ottobre.
4) Lo studio TRAPS è uno dei pochi del TOP 10 che non sono finiti nel NEJM (difatti è stato pubblicato ‘solo’ in Blood), ma è risultato uno dei più impattanti. Segnalando la palese inferiorità del rivaroxaban nel confronto con la warfarina per la prevenzione secondaria di eventi trombotici (arteriosi) in pazienti con sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (e tripla positività anticorpale) al punto da richiederne l’interruzione dopo l’arruolamento di soli 120 pazienti, il TRAPS ha di fatto decretato l’uscita di scena dei DOAC per questa indicazione prima ancora che ci entrassero. Le linee guida hanno preso o stanno prendendo decisa posizione in favore dei dicumarolici per questa indicazione. Per maggiori dettagli rinvio alla nota dello scorso settembre.
5) Ed eccoci al MARINER (NEJM dello scorso settembre), destinato a testare il valore di dosi profilattiche di rivaroxaban nel confronto con il placebo per la prevenzione di complicanze tromboemboliche fatali e non fatali nelle sei settimane successive ad un ricovero in Reparti di Medicina in soggetti ad alto rischio tromboembolico che nel corso del ricovero avevano ricevuto una profilassi adeguata con eparina a basso pm. Nonostante la scarsa frequenza di eventi, l’incidenza di recidive tromboemboliche non fatali risultò significativamente ridotta dal rivaroxaban. Tuttavia l’end-point principale, rappresentato dalla combinazione di recidive non fatali con decessi in cui non fosse escludibile l’EP come causa della morte, non fu raggiunto. Per maggiori dettagli rinvio alla nota dello scorso settembre.
6) Nello scorso mese di marzo il NEJM ha pubblicato i risultati del PREVENT, che segnalava il fallimento della combinazione della compressione pneumatica intermittente con eparina standard od a basso pm a dosi profilattiche nei confronti dell’eparina da sola per la prevenzione del TEV nelle Unità di Cura Intensive. Per maggiori dettagli rinvio alla nota relativa.
Passiamo ai successi:
7) Nello scorso mese di marzo il NEJM ha pubblicato i risultati dello studio AUGUSTUS, che ha consolidato il ruolo dei NAO in associazione con il solo clopidogrel per un trattamento efficace e sicuro dei soggetti fibrillanti candidati a procedure di rivascolarizzazione coronarica. Nel caso specifico è stato impiegato l’apixaban a dosi piene. Lo studio consolida il risultato già ottenuto dal rivaroxaban e dal dabigatran per questa stessa indicazione, e dimostra conclusivamente che per un trattamento efficace e sicuro di questi pazienti non c’è più spazio nè per i dicumarolici nè per l’aspirina. Per maggiori dettagli rinvio alla nota relativa.
8) Lo scorso autunno lo studio POINT, ribadendo i risultati già acquisiti in un recente passato con lo studio CHANCE (entrambi pubblicati nel NEJM), ha fornito un ulteriore supporto alla strategia terapeutica più adeguata da adottare in soggetti con TIA o stroke minore. Non c’è più spazio per l’aspirina da sola. Il farmaco vincente è il clopidogrel, da usare in combinazione con l’aspirina per tre settimane, e poi da solo. Per maggiori dettagli vedi la nota relativa.
9) Del tutto recentemente lo studio HoT-PE, pubblicato nella maggiore rivista mondiale della Cardiologia (Eur Heart J) ha fornito la dimostrazione credo conclusiva che in pazienti a basso rischio l’EP può essere trattata a domicilio con elevate chances di successo, riducendo i costi e gli inconvenienti di un inutile ricovero. Il farmaco testato con successo in questo importante studio prospettico è stato il rivaroxaban alle dosi convenzionali. Lo studio HoT-PE ha fatto seguito allo studio SPEED, pubblicato pochi mesi prima in Ann Intern Med, che aveva individuato nella stesura di un protocollo informatizzato da mettere a disposizione dei Dipartimenti di Emergenza lo strumento più idoneo per conseguire questo ambizioso obiettivo, che non è mai stato così a portata di mano. Per un approfondimento vedi la recentissima nota di giugno.
10) ‘Last but not least’, i due studi CASSINI ed AVERT, entrambi pubblicati in questa stagione dal NEJM a pochi mesi di distanza l’uno dall’altro, hanno dato ampio e persuasivo supporto all’impiego di basse dosi di DOAC (rispettivamente rivaroxaban ed apixaban) per la prevenzione del TEV in neoplastici ambulatoriali candidati alla chemioterapia. Per il relativo approfondimento vedi la nota dello scorso mese di marzo. Prima di congedarmi dai miei lettori, a maggior ragione perché anche in questa occasione abbiamo più volte richiamato le potenzialità delle dosi ‘ultralow’ di rivaroxaban, vorrei informare coloro che non ne siano già a conoscenza che da poco tempo il rivaroxaban è finalmente disponibile anche sul mercato italiano nella formulazione a bassissime dosi (2.5 mg) che consente il trattamento (2.5 x 2/due) rivelatosi efficace in combinazione con basse dosi di aspirina per la prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori in soggetti con vasculopatia aterosclerotica stabile nello studio COMPASS. E’ per il momento sul mercato in fascia C, a totale carico dell’utenza, ma intanto il primo passo è stato compiuto, ed è comunque disponibile per chi desidera acquistarlo.
