Vi è una stretta correlazione tra cirrosi epatica e trombosi venose splancniche, in particolare trombosi della vena porta (1). La cirrosi epatica è un noto fattore di rischio per lo sviluppo di trombosi venose splancniche, ed è stata riscontrata nel 28% circa di questi pazienti (2). Un recente studio ha mostrato che i fattori predittivi per lo sviluppo di trombosi della vena porta in pazienti con cirrosi epatica includono principalmente fattori correlati alla gravità dell’ipertensione portale, come una ridotta conta piastrinica o precedenti sanguinamenti da varici (3).

Il trattamento anticoagulante nei pazienti cirrotici con trombosi splancniche riduce la mortalità, l’estensione della trombosi e le emorragie maggiori complessivamente (4). Inoltre il trattamento anticoagulante aumenta di circa 3 volte il tasso di ricanalizzazione (4). Ottenere la ricanalizzazione dei vasi trombizzati migliora la prognosi dei pazienti cirrotici, riducendo complicanze quali sanguinamenti da varici, ascite, ed encefalopatia epatica (7).

Tuttavia, mentre i sanguinamenti da varici sembrano essere ridotti (5), i dati della metanalisi IMPORTAL suggeriscono che i sanguinamenti non correlati all’ipertensione portale potrebbero essere incrementati, rispetto ai pazienti non anticoagulati  (6).

Indicazioni al trattamento anticoagulante

I pazienti cirrotici con trombosi venosa splancnica acuta dovrebbero quindi sempre essere considerati per un trattamento anticoagulante, a meno che non vi siano controindicazioni quali un importante sanguinamento attivo o un rischio di sanguinamento eccessivamente elevato (8).

La scelta della terapia anticoagulante si dovrebbe innanzitutto basare sulla precisa localizzazione del trombo e sul grado di occlusione (9). Nelle trombosi del tronco principale della vena porta che sono completamente o parzialmente (>50% del lume) occlusive la terapia anticoagulante è sempre raccomandata, mentre in trombosi minimamente occlusive (<50% del lume) la terapia anticoagulante è sicuramente da considerare quando vi è coinvolgimento della vena mesenterica superiore o progressione all’ imaging in un breve arco temporale. Pazienti cirrotici con trombosi venosa portale candidati al trapianto devono essere anticoagulati per migliorare l’outcome di quest’ultimo (9).

Tempistica del trattamento anticoagulante

Si raccomanda di iniziare la terapia anticoagulante precocemente, in modo da aumentare le probabilità di ottenere la ricanalizzazione (8); tuttavia non é stato definito quale sia l’intervallo di tempo ottimale. Uno studio ha evidenziato che iniziare la terapia entro due settimane dalla diagnosi era associato con un tasso di ricanalizzazione di circa il 71% (7).

La presenza di varici gastroesofagee non costituisce una controindicazione assoluta al trattamento anticoagulante, ma richiede una profilassi adeguata con beta-bloccanti non selettivi (es. carvedilolo) o legatura endoscopica delle varici (9).

Scelta del farmaco anticoagulante

Il trattamento standard nei pazienti con cirrosi epatica consiste nell‘eparina a basso peso molecolare (EBPM) per il trattamento iniziale, seguita eventualmente da farmaci anticoagulanti orali. L’eparina non frazionata può essere considerata in presenza di grave insufficienza renale (eGFR <30 mL/min), nei pazienti ad elevato rischio emorragico o nei pazienti che potrebbero necessitare di procedure invasive.

Gli anticoagulanti orali, come gli antagonisti della vitamina K (AVK) o gli anticoagulanti orali diretti (DOAC), possono essere considerati per il mantenimento e il trattamento a lungo termine, se non controindicati dalla gravità della disfunzione epatica (8). Infatti, il monitoraggio degli AVK può essere difficile nei pazienti cirrotici con prolungamento basale dell’INR, mentre i DOAC sono controindicati nei pazienti cirrotici con classe Child-Pugh C (rivaroxaban è controindicato anche nella classe Child-Pugh B, ed in alcune nazioni anche edoxaban).

Una recente revisione sistematica della letteratura e metanalisi ha confrontato i DOAC con gli AVK nel trattamento della trombosi venosa portale nei pazienti cirrotici ed ha evidenziato che i DOAC erano associati con tassi di ricanalizzazione più elevati e tassi più bassi di progressione della trombosi (10). Tuttavia, questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela perché la maggior parte degli studi inclusi erano piccoli studi osservazionali retrospettivi.

Il profilo di sicurezza dei DOAC nei pazienti con malattia epatica è stato recentemente indagato da Lawal et al., che hanno descritto >10000 pazienti con fibrillazione atriale ed epatopatia cronica (inclusi 29% con cirrosi epatica) (11). Le ospedalizzazioni per sanguinamenti maggiori sono risultate inferiori nel gruppo DOAC rispetto al gruppo AVK. Tuttavia, quando i diversi DOAC sono stati analizzati separatamente, il rivaroxaban è risultato associato a tassi più elevati di sanguinamenti maggiori rispetto all’apixaban (11).

Per cercare di definire meglio eventuali differenze nel profilo di sicurezza dei DOAC, uno studio basato sul database di farmacovigilanza della WHO ha valutato i sanguinamenti segnalati in una popolazione generale di pazienti adulti trattati con farmaci anticoagulanti (12). Gli autori hanno riscontrato che rispetto agli AVK, i DOAC erano associati a meno sanguinamenti cerebrali, urologici e nasali ma a più sanguinamenti ginecologici. Inoltre, gli inibitori del fattore Xa erano associati a meno sanguinamenti digestivi, ma a più sanguinamenti in altre sedi rispetto agli inibitori diretti della trombina (12).

Durata della terapia anticoagulante

I pazienti cirrotici con trombosi venose splancniche dovrebbero essere trattati a lungo termine (specialmente se candidati al trapianto di fegato), poiché la cirrosi epatica è un fattore di rischio persistente per trombosi ricorrenti (8). Viene raccomandato di trattare i pazienti cirrotici per almeno 6 mesi o fino a quando non si ottiene la ricanalizzazione della vena porta, e consigliato di valutare un trattamento prolungato anche dopo la ricanalizzazione, bilanciando rischi e benefici [9].

Dosi ridotte di EBPM o DOAC possono essere considerate per il trattamento prolungato delle trombosi splancniche, al fine di ridurre il rischio di eventi emorragici, come raccomandato per i pazienti con trombosi venosa profonda degli arti inferiori o embolia polmonare (8). L’uso di dosi ridotte di DOAC è supportato da uno studio recentemente pubblicato che ha valutato rivaroxaban 15 mg rispetto a nessuna anticoagulazione per la prevenzione secondaria delle trombosi venose splancniche in pazienti non cirrotici([13).

L’anticoagulazione a lungo termine è inoltre raccomandata per i pazienti cirrotici candidati al trapianto di fegato, con l’obiettivo di prevenire la progressione della trombosi, ottenere la ricanalizzazione dei vasi coinvolti, e migliorare l’esito del trapianto (14).

A cura di

Dott.ssa Nicoletta Riva- Università di Malta

Prof. Walter Ageno -Università degli Studi dell’Insubria

 

Bibliografia

  1. Riva N, Ageno W. How to manage splanchnic vein thrombosis in patients with liver disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023;2023(1):218-8.
  2. Ageno W, Riva N, Schulman S, et al. Long-term Clinical Outcomes of Splanchnic Vein Thrombosis: Results of an International Registry. JAMA Intern Med. 2015;175(9):1474-80.
  3. Turon F, Driever EG, Baiges A, et al. Predicting portal thrombosis in cirrhosis: A prospective study of clinical, ultrasonographic and hemostatic factors. J Hepatol. 2021;75(6):1367-76.
  4. Valeriani E, Di Nisio M, Riva N, et al. Anticoagulant Treatment for Splanchnic Vein Thrombosis in Liver Cirrhosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thromb Haemost. 2021;121(7):867-76.
  5. Loffredo L, Pastori D, Farcomeni A, et al. Effects of Anticoagulants in Patients With Cirrhosis and Portal Vein Thrombosis: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2017;153(2):480-7.e1.
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  7. Delgado MG, Seijo S, Yepes I, et al. Efficacy and safety of anticoagulation on patients with cirrhosis and portal vein thrombosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(7):776-83.
  8. Di Nisio M, Valeriani E, Riva N, et al. Anticoagulant therapy for splanchnic vein thrombosis: ISTH SSC Subcommittee Control of Anticoagulation. J Thromb Haemost. 2020;18(7):1562-8.
  9. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, et al. Baveno VII – Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol. 2022;76(4):959-74.
  10. Koh JH, Liew ZH, Ng GK, et al. Efficacy and safety of direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonist for portal vein thrombosis in cirrhosis: A systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis. 2022;54(1):56-62.
  11. Lawal OD, Aronow HD, Shobayo F, et al. Comparative Effectiveness and Safety of Direct Oral Anticoagulants and Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation and Chronic Liver Disease: A Nationwide Cohort Study. Circulation. 2023;147(10):782-94.
  12. Montastruc JL, Tessier S, Bura-Riviere A. Differences in the location of bleeding with direct oral anticoagulants vs. vitamin K antagonists: A study in the World Health Organization’s pharmacovigilance database. Br J Clin Pharmacol. 2023;89(7):2201-7.
  13. Plessier A, Goria O, Cervoni JP, et al. Rivaroxaban Prophylaxis in Noncirrhotic Portal Vein Thrombosis. NEJM Evid. 2022;1:EVIDoa2200104.
  14. Biolato M, Paratore M, Di Gialleonardo L, et al. Direct oral anticoagulant administration in cirrhotic patients with portal vein thrombosis: What is the evidence? World J Hepatol. 2022;14(4):682-95.