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In seguito alla segnalazione di questa complicanza dopo la prima dose del vaccino AstraZeneca, gli scienziati di tutto il mondo si sono attivati per capire se esiste un’effettiva correlazione e hanno messo a punto alcuni percorsi per prendere in carico i pazienti in modo più efficace.

Nelle ultime settimane si è parlato molto di trombocitopenia trombotica in relazione al vaccino anti-COVID-19 di AstraZeneca. È infatti stata segnalata, in rari casi, una potenziale associazione tra la prima dose del vaccino e questo problema che si verifica quando compaiono dei coaguli nelle vene del cervello.
La comunità scientifica si è immediatamente attivata per studiare questa possibile correlazione.

Nel mese di aprile il New England Journal of Medicine ha pubblicato tre studi riguardanti la VITT, la trombocitopenia trombotica indotta da vaccino (Vaccin Induced Thrombotic Thrombocytopenia)1-3.
La casistica dei tre studi, limitata, comprende 38 pazienti di cui 16/23 sono deceduti (il 69,5%). L’esordio della malattia è avvenuto tra il 6° e il 24° giorno dalla vaccinazione con il siero AstraZeneca, Vaxzevria.
Le caratteristiche dei pazienti studiati mostrano come sia prevalente il sesso femminile e la giovane età, ma non in maniera particolarmente marcata: 12/39 erano uomini (il 30,7%) e l’età va da 21 a 77 anni, anche se il 79,5% sono pazienti con meno di 50 anni.

Osservando le diverse casistiche si nota come la trombosi dei seni venosi cerebrali sia presente in 26 pazienti (il 66%): la conta piastrinica è molto variabile in quanto l’intervallo va da 7.000 a 141.000 x 109/L, mentre i valori del D-dimero, molto elevati, sono simili a quelli che vediamo nei pazienti oncologici in fase terminale o comunque quando la malattia è plurimetastatica. Anche i livelli di fibrinogeno risultano molto spesso ridotti e vicini alla soglia critica di 100 mg/dl o ancora più bassi in diversi casi. Si notano poi alterazioni del tempo di protrombina (PT) e del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), soprattutto del primo. Altro punto importante è il dosaggio degli anticorpi eparina-Pf4, trovati positivi in tutti i pazienti tranne due in cui non sono stati dosati.
In 23 pazienti (il 59%) erano presenti i criteri ISTH per coagulazione intravascolare disseminata manifesta (overt DIC)4. Tuttavia, la DIC sembra avere un fenotipo protrombotico: anche se la presenza di così elevati livelli di D-dimero indica un’attivazione massiccia della fibrinolisi, sembra però sembra essere del tutto secondaria alle manifestazioni trombotiche – che in alcuni casi sono state trovate presenti diffusamente anche a livello del microcircolo. Sono risultate molto rare, infatti, le manifestazioni emorragiche.

In due dei tre studi pubblicati sul New England Journal of Medicine vengono presentati degli algoritmi potenzialmente utili alla gestione della VITT e che riflettono il trattamento cui sono stati sottoposti i pazienti. Nello studio di Greinacher e coll.2 l’algoritmo prevede che in un paziente con piastrinopenia e trombosi debbano essere eseguiti il dosaggio degli anticorpi anti-PFa e uno screening coagulativo mediante PT, APTT, fibrinogeno e D-dimero. Se tutti questi parametri risultano negativi l’utilizzo dell’eparina è considerato possibile. Se invece risultano positivi occorre confermarne il risultato mediante test funzionale. Se si ottiene la conferma, gli autori propongono diversi tipi di trattamento come alte dosi di immunoglobuline, anticoagulanti come argatroban, fondaparinux, danaparoide e DOAC (apixaban e rivaroxaban). Non è raccomandato l’uso di concentrati piastrinici né del warfarin.

Nel secondo algoritmo proposto da Scully e coll.1 il livello del D-dimero è cruciale perché un cut-off posto a 4000 FEU (2000 ng/ml) è considerato importante in pazienti con le caratteristiche cliniche della VITT (trombosi e piastrinopenia).
In questo caso gli autori propongono di iniziare subito un trattamento con immunoglobuline, steroidi e anticoagulanti non eparinici e di richiedere il dosaggio degli anticorpi anti-Pf4. Se questi dovessero risultare positivi mediante test ELISA il trattamento va proseguito. In caso di negatività occorre rivedere la diagnosi e richiedere un test funzionale per anticorpi anti-Pf4. È difficile decidere per una terapia anticoagulante se i pazienti presentano una conta piastrinica al di sotto delle 30.000 x 109/L. D’altra parte, può risultare pericoloso non scoagulare una paziente con trombosi dei seni della dura o trombosi in altri, come hanno scritto nell’editoriale di commento a questi tre studi Cines e Bussel5.

Nessuno degli autori citati ha però parlato della possibilità di usare la plasmaferesi in urgenza, come si fa nella porpora trombotica trombocitopenica6 o nella sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi catastrofica7, 8. La plasmaferesi, come ha ricordato recentemente in un forum della SISET il Prof. Vittorio Pengo, potrebbe essere risolutiva anche in tempi molto brevi o comunque rappresentare un tipo di trattamento utile nei casi in cui la piastrinopenia sia severa ed è quindi rischioso utilizzare anticoagulanti.

Il 20 aprile scorso l’ISTH (International Society Hemostasis and Thrombosis) ha pubblicato sul suo sito un algoritmo volto a chiarire sia la diagnosi sia il trattamento della VITT da vaccini AstraZeneca e Johnson & Johnson. In questo algoritmo qui riportato, che abbiamo tradotto per voi, è presente la plasmaferesi (plasma exchange).
Trattandosi di un fenomeno molto recente, sono in corso ulteriori studi che avranno lo scopo di confermare o correggere quanto emerso.

Bibliografia

  1. Scully M, Singh D, Lown R, Poles A, Solomon T, Levi M, Goldblatt D, Kotoucek P, Thomas W, Lester W. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021 Apr 16
  2. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021 Apr 9.
  3. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund-Johansen F, Ahlen MT, Wiedmann M, Aamodt AH, Skattør TH, Tjønnfjord GE, Holme PA. Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021 Apr 9.
  4. Wada H, Matsumoto T, Hatada T. Diagnostic criteria and laboratory tests for disseminated intravascular coagulation. Expert Rev Hematol. 2012;5(6):643-52.
  5. Cines DB, Bussel JB. SARS-CoV-2 Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2021 Apr 16.
  6. Joly BS, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017; 25;129:2836-2846.
  7. Rodríguez-Pintó I, Lozano M, Cid J, Espinosa G, Cervera R. Plasma exchange in catastrophic antiphospholipid syndrome. Presse Med. 2019;48(11 Pt 2):347-353.
  8. Ruffatti A, De Silvestro G, Marson P, Tonello M, Calligaro A, Favaro M, Del Ross T, Hoxha A, Mattia E, Pengo V. Catastrophic antiphospholipid syndrome: Lessons from 14 cases successfully treated in a single center. A narrative report. J Autoimmun 2018;93:124-130.