I DOAC sono utilizzati ormai da diversi anni per la prevenzione dell’ictus e di altre complicanze cardioemboliche in soggetti con fibrillazione atriale. Tutti i trials clinici controllati eseguiti per testare il loro valore nei confronti della terapia dicumarolica hanno dimostrato una efficacia per lo meno paragonabile a quella dei dicumarolici ed una superiore sicurezza.

Con tutti i limiti di una analisi che accorpa farmaci di caratteristiche diverse ed include pazienti eterogenei, in quanto a differente rischio di sviluppo di ictus, una meta-analisi di tutti i trials controllati ha dimostrato nei confronti dei dicumarolici una superiore efficacia, una superiore sicurezza ed una riduzione della mortalità totale1. E tali conclusioni sono state generalmente supportate da numerosi studi post-marketing ed osservazioni provenienti da vari registri o vari database un po’ ovunque nel mondo.

Nella pratica clinica, però, permane una certa titubanza nella prescrizione dei farmaci anticoagulanti nei soggetti anziani, percepiti come una popolazione a così alto rischio emorragico da vanificare il potenziale vantaggio in termini di efficacia, cosicché secondo stime recenti una percentuale vicina alla metà degli anziani finisce per rimanere senza la loro prescrizione2.

Quello che più comunemente succede è che questi individui proseguono l’anticoagulazione se iniziata in età più giovane, mentre più raramente la ricevono se sviluppano l’aritmia in età più anziana. Io stesso un paio di anni fa mi sono trovato tra i pochi a difendere in un dibattito in Spagna la tesi della necessità della terapia anticoagulante anche e soprattutto in età anziana, mentre la maggior parte dei partecipanti era palesemente contraria!

Grande è pertanto la mia soddisfazione nel vedere i risultati di una importante meta-analisi di 5 trials controllati e randomizzati destinati al confronto tra DOAC e dicumarolici in soggetti con fibrillazione atriale non valvolare, limitatamente ai soggetti di età > 75 anni, pubblicata in una delle maggiori riviste cardiologiche internazionali3.
I risultati principali, riportati nelle figure allegate, indicano incontestabilmente una superiorità dei DOAC nei confronti dei dicumarolici per quanto riguarda l’efficacia sia quando considerati nel loro complesso che quando analizzati singolarmente [Figura 1].

 

Figura 1. Stroke ed altre complicanze cardioemboliche in fibrillanti di età > 75 anni randomizzati ai DOAC o al warfarin

Tale risultato non solo non viene pagato al prezzo di un superiore rischio emorragico, ma anzi si associa ad una straordinaria riduzione del rischio di emorragie intracraniche [Figura 2], mentre la frequenza di emorragie maggiori extracraniche è sostanzialmente sovrapponibile, o addirittura inferiore anch’essa negli studi che hanno testato l’apixaban e l’edoxaban [Figura 3].


Figura 2. Emorragie intracraniche in fibrillanti di età > 75 anni randomizzati ai DOAC o al warfarin


Figura 3. Emorragie extracraniche maggiori in fibrillanti di età > 75 anni randomizzati ai DOAC o al warfarin

L’articolo si avventura poi in un velleitario confronto tra i singoli DOAC, di dubbio valore per le grandi differenze strutturali tra i trials che li hanno sperimentati, e che pertanto ignoro nel mio commento.

Tali risultati, che trovano riscontro in quelli dei recenti registri americani PREFER in AF e PREFER in AF PROLONGATION, destinati anch’essi all’analisi di fibrillanti di età > 75 anni5, non differiscono da quelli osservati negli individui più giovani, e pertanto non autorizzano nel modo più assoluto a discriminare i soggetti anziani dai più giovani quando si tratta di decidere sull’opportunità di somministrare la terapia anticoagulante per il subentrare della fibrillazione atriale. A maggior ragione perché al compimento del 75mo anno d’età il rischio di stroke ed altre complicanze cardioemboliche cresce, come testimoniato dal punteggio conferito dal CHADS-VASC. Va da sé che in molti casi si renderà necessaria una congrua riduzione del dosaggio, ampiamente prevista dagli stessi trials oggetto dell’attuale meta-analisi al subentrare di una contrazione della funzione renale.  È poi mia opinione personale che tale riduzione si renda comunque opportuna, prescindendo dal grado di funzione renale, in soggetti di età > 90 anni. In caso di dubbio, ricordo che l’occasionale misurazione plasmatica del farmaco, oggi disponibile con elevato grado di affidabilità presso molti laboratori, può fornire informazioni utili ai fini della scelta del dosaggio.

Prima di concludere, mi sembra importante un’ultima considerazione. L’articolo in oggetto non affronta la problematica dei soggetti anziani assegnati ai DOAC per la terapia del tromboembolismo venoso. Ricordo che nei trials registrativi dedicati a tale finalità una riduzione del dosaggio è stata prevista solo per l’edoxaban, e non per gli altri DOAC. Ciononostante anche in tale contesto, dove l’indicazione alla terapia non è certo oggetto di discussione, il profilo terapeutico dei DOAC negli individui di età > 75 anni non è apparso diverso da quello degli individui più giovani6.

Bibliografia

  1. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383(9921):955-62.
  2. Mitrousi K, Lip GYH, Apostolakis S. Age as a risk factor for stroke in atrial fibrillation patients: implications in thromboprophylaxis in the era of novel oral anticoagulants. J Atr Fibrillation 2013;6(1):783.
  3. Malik AH1, Yandrapalli S2, Aronow WS2, Panza JA2, Cooper HA2. Meta-analysis of direct-acting oral anticoagulants compared with warfarin in patients > 75 years of age. Am J Cardiol. 2019 Mar 18. pii: S0002-9149(19)30326-1. doi: 10.1016/j.amjcard.2019.02.060. [Epub ahead of print]
  4. Graham DJ, Baro E, Zhang R, et al. Comparative stroke, bleeding, and mortality risks in older Medicare patients treated with oral anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation. Am J Med 2019; doi: 10.1016/j.amjmed.2018.12.023. [Epub ahead of print]
  5. Patti G, Pecen L, Lucerna M, et al. Net clinical benefit of non-vitamin K antagonist versus vitamin K antagonist anticoagulants in elderly patients with atrial fibrillation. Am J Med 2019; doi:https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2018.12.036 [Epub ahead of print].
  6. Sharma M, Cornelius VR, Patel JP, Davies JG, Molokhia M. Efficacy and harms of direct oral anticoagulants in the elderly for stroke prevention in atrial fibrillation and secondary prevention of venous thromboembolism: systematic review and meta-analysis. Circulation 2015;132(3):194–204.