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L’introduzione dei nuovi anticoagulanti diretti (NAO) nella pratica clinica ha accresciuto sensibilmente l’impiego dei farmaci antitrombotici, che oggi si spinge a coinvolgere – per lo meno nei paesi occidentali – la larga maggioranza dei soggetti con fibrillazione atriale (FA) a rischio di stroke, a differenza che in un recente passato quando per tale indicazione erano disponibili solo i dicumarolici, i cui inconvenienti e rischi erano percepiti come tali da dissuaderne l’impiego in una fascia non trascurabile della popolazione, soprattutto tra gli anziani.

Parimenti si va estendendo l’impiego dei farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) per una varietà sempre più ampia di indicazioni1. L’uso dei FANS era (ed è tuttora) scoraggiato nei soggetti in terapia con dicumarolici, in quanto il loro effetto anti-aggregante piastrinico, congiunto con il danno sulla mucosa gastrica, accresce sensibilmente il rischio di emorragia digestiva2. Ma la crescente consapevolezza della superiore sicurezza d’impiego dei NAO nei confronti dei dicumarolici sta portando un numero sempre maggiore di individui a fare uso dei FANS (e dei medici a prescriverli), nel convincimento che l’associazione sia meglio tollerata. È così?

Un gruppo di ricercatori ha recentemente pubblicato i risultati di uno studio di popolazione, condotto nell’arco di 8 anni sul territorio danese3. Tutti i soggetti che nel periodo compreso tra il 2011 ed il 2017 hanno iniziato ad assumere terapia anticoagulante in seguito alla diagnosi di FA sono stati seguiti nel tempo, ed è stato registrato tutto ciò che di significativo era loro accaduto. In una popolazione complessiva di 41.183 pazienti con FA (di età media 70 anni, 55% maschi), l’uso dei FANS era stato segnalato nel 21% dei soggetti in trattamento con NAO e nel 18% di quelli in terapia con dicumarolici. Entro due settimane dalla co-prescrizione, emorragie del tratto gastro-intestinale superiore furono segnalate con frequenza doppia tra gli individui che avevano assunto FANS nei confronti di quelli che non li avevano assunti senza apprezzabili differenze tra le due categorie di farmaci antitrombotici: HR=2.01 (95% CI 1.40-2.61) per i NAO e 1.95 (95% CI 1.21-2.69) per gli antagonisti della vitamina K. Gli autori fanno notare che, benchè i DOAC fossero in assoluto associati nell’intero periodo dell’osservazione con un minor rischio di emorragie gastrointestinali nei confronti dei dicumarolici (HR=0.77; 95% CI 0.69-0.85), nel periodo dell’associazione con i FANS tale differenza scompariva.

Commento. Questi risultati, per la verità non così sorprendenti, si commentano da soli. Era largamente prevedibile un aumento del rischio di emorragia del tratto gastro-intestinale superiore in soggetti in terapia con NAO e FANS, in quanto all’effetto antiaggregante piastrinico ed erosivo della mucosa gastro-duodenale, che posseggono in misura variabile tutti i FANS si aggiunge un impegno diretto di farmaci (i NAO) che vengono somministrati per via orale ed inevitabilmente creano a livello della mucosa gastro-duodenale (là dove vengono assorbiti) le condizioni per una maggiore facilità di sanguinamento. Chi si faceva illusioni che il loro indiscusso margine di sicurezza nei confronti dei dicumarolici potesse mettere al riparo da queste conseguenze è servito. Da questo esemplare studio danese esce la dimostrazione (penso conclusiva) che il concomitante uso di NAO e FANS aumenta considerevolmente il rischio di emorragie gastrointestinali, di fatto annullando il vantaggio in termini di sicurezza nei confronti dei dicumarolici. Ne consegue che l’uso dei FANS in pazienti in trattamento continuativo con i NAO va limitato ai casi in cui sono strettamente necessari e per il periodo più breve possibile, integrandone l’impiego con presidi (quali gli inibitori di pompa) che si sono rivelati capaci di ridurne i rischi (4) con scarsi inconvenienti5.

Bibliografia

  1. Davis JS, Lee HY, Kim J, et al. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in US adults: changes over time and by demographic. Open Hear 2017;4:e000550.
  2. Lanas A, García-Rodríguez LA, Arroyo MT, et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut 2006;55:1731–38.
  3. Schjerning Olsen AM, McGettigan P, Gerds TA, et al. Risk of gastrointestinal bleeding associated with oral anticoagulation and non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with atrial fibrillation: a nationwide study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2019 Nov 19. pii: pvz069. doi: 10.1093/ehjcvp/pvz069 [Epub ahead of print].
  4. Ray WA, Chung CP, Murray KT, et al. Association of oral anticoagulants and proton pump inhibitor cotherapy with hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding. JAMA 2018;320:2221-30.
  5. Moayyedi P, Eikelboom JW, Bosch J, et al; COMPASS Investigators. Safety of proton pump inhibitors based on a large, multi-year, randomized trial of patients receiving rivaroxaban or aspirin. Gastroenterology 2019;157:682-91.