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Secondo i dati dello studio HYPERCAN, presentati al Congresso ISTH di Londra, il normogramma Vienna-CATS, che prevede la misurazione del D-dimero, è risultato in grado di discriminare meglio dello score di Khorana tra l’alto o basso rischio di tromboembolismo venoso in pazienti con diversi tipi di tumore solido metastatico che iniziavano una chemioterapia.

La profilassi della trombosi venosa associata a cancro è una questione complessa: se da una parte il tumore (alcuni molto più di altri) aumenta il rischio di tromboembolismo venoso (TEV), dall’altra parte è aumentato anche il pericolo di andare incontro ad emorragie. Sulla base degli studi randomizzati controllati che hanno dimostrata l’utilità della profilassi, sia con eparina a basso peso molecolare1-3 che con anticoagulanti orali diretti4,5, le attuali linee guida6 raccomandano di effettuare una profilassi in pazienti affetti da tumore che iniziano una chemioterapia solo se ad alto rischio di trombosi. Come individuare chi è ad alto rischio è materia di studio da molti anni e diversi score per la valutazione del rischio (RAS) sono stati elaborati ma solo pochi hanno ricevuto una validazione esterna. Quello maggiormente validato, che infatti è stato incluso nelle linee guida è lo score di Khorana (KS)7. Tuttavia, questo strumento può risultare non ottimale per valutazione di chi sottoporre a profilassi nelle varie situazioni cliniche (diversi tipi di tumore e di terapie) e, nel complesso, i pazienti che ricevono effettivamente una profilassi antitrombotica sono pochi, decisamente meno di coloro i quali se ne avvantaggerebbero.

Al fine di valutare se lo score di Khorana e il normogramma Vienna-CATS (elaborato e validato più recentemente)8 fossero in grado di discriminare tra soggetti a basso ed alto rischio di TEV (questi ultimi candidati ad una profilassi antitrombotica) in pazienti con neoplasia solida metastatica che iniziavano una chemioterapia, il gruppo di ricerca dell’Università di Bergamo guidato dalla Professoressa Anna Falanga ha analizzato i dati della coorte HYPERCAN, uno studio italiano, osservazionale, prospettico e multicentrico.

Lo studio HYPERCAN, iniziato nel 2010, è strutturato in due progetti principali, il primo coinvolge pazienti sani e si propone di individuare marcatori predittivi di rischio di tumore. I primi risultati di questa fase dello studio sono stati recentemente presentati all’11° Congresso Internazionale di Emostasi e Trombosi in Cancro (ICTHIC) 9. Il secondo progetto riguarda i pazienti affetti da tumore e si propone di determinare marcatori in grado di individuare i pazienti a più alto rischio di recidiva, di progressione di malattia o di tromboembolismo venoso10-12.

Nell’analisi presentata all’ISTH di Londra da Marina Marchetti, l’obiettivo è stato quello di valutare la predittività degli score di Khorana (KS) e di Vienna in una vasta coorte prospettica di pazienti con una nuova diagnosi di tumore metastatico (colorettale, gastrico, polmonare non a piccole cellule o mammario) che iniziavano una chemioterapia (studio HYPERCAN).

Gli score sono stati applicati utilizzando i valori pre-chemioterpia di leucociti, piastrine, emoglobina e BMI per il KS e D-dimero per il normogramma Vienna-CATS. I pazienti inclusi nello studio sono stati 1286, arruolati da aprile 2012 a dicembre 2019. La maggior parte dei soggetti era affetta da tumore polmonare non a piccole cellule (40%), il 34% da carcinoma colorettale, meno rappresentati i tumori mammario (14%) e gastrico (12%). A 6 mesi di follow-up l’incidenza cumulativa di tromboembolismo venoso (TEV) è stata del 10.3% (CI 95% 8-12); nel 42.5% dei casi si trattava di embolia polmonare (EP) isolata; le EP scoperte incidentalmente durante gli esami diagnostici per il tumore (TAC) sono state trattate ed incluse nell’analisi.
Quando applicato alla coorte HYPERCAN, lo score di Khorana (KS) non è riuscito a suddividere efficacemente i pazienti in gruppo a basso (KS<2) ed alto (KS≥2) rischio di TEV a 6 mesi (SHR = 1.29 CI 95%0.88-1.89, p=ns; area sotto la curva all’analisi ROC= 0.39). Questo risultato può essere legato anche all’alta percentuale, nella coorte analizzata, di tumore colorettale, che non è incluso tra quelli ad alto rischio nel KS, mentre lo è nel normogramma Vienna-CATS. L’applicazione di quest’ultimo, che prende in considerazione il sito del tumore ed il D-dimero (come variabile continua) ha consentito di discriminare in modo significativo i pazienti ad alto (>5%) e basso (≤5%) rischio di TEV (SHR=2.4, p<0.001; area sotto la curva all’analisi ROC= 0.63).

In conclusione, in questa coorte il KS ha mostrato una bassa performance mentre il normogramma Vienna-CATS, che utilizza il D-dimero, ha categorizzato in modo significativo i pazienti ad alto e basso rischio di VTE. Pertanto, concludono gli autori “l’aggiunta del D-dimero sembra un approccio promettente per migliorare gli score per la valutazione del rischio dei tromboembolismo venoso in questi tumori molto diffusi”

Bibliografia

  1. Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med. 2012;366(7):601-609. doi:10.1056/NEJMoa1108898
  2. Pelzer U, Opitz B, Deutschinoff G, et al. Efficacy of Prophylactic Low-Molecular Weight Heparin for Ambulatory Patients With Advanced Pancreatic Cancer: Outcomes From the CONKO-004 Trial. J Clin Oncol. 2015;33(18):2028-2034. doi:10.1200/JCO.2014.55.1481
  3. Macbeth F, Noble S, Evans J, et al. Randomized Phase III Trial of Standard Therapy Plus Low Molecular Weight Heparin in Patients With Lung Cancer: FRAGMATIC Trial. J Clin Oncol. 2016;34(5):488-494. doi:10.1200/JCO.2015.64.0268
  4. Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK, et al. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):720-728. doi:10.1056/NEJMoa1814630
  5. Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, et al. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):711-719. doi:10.1056/NEJMoa1814468
  6. Lyman GH, Carrier M, Ay C, et al. American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention and treatment in patients with cancer [published correction appears in Blood Adv. 2021 Apr 13;5(7):1953]. Blood Adv. 2021;5(4):927-974. doi:10.1182/bloodadvances.2020003442
  7. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood. 2008;111(10):4902-4907. doi:10.1182/blood-2007-10-116327
  8. Pabinger I, van Es N, Heinze G, et al. A clinical prediction model for cancer-associated venous thromboembolism: a development and validation study in two independent prospective cohorts [published correction appears in Lancet Haematol. 2018 Jun 15]. Lancet Haematol. 2018;5(7):e289-e298. doi:10.1016/S2352-3026(18)30063-2
  9. Gamba Thrombosis Research 213S2 (2022) S1–S10
  10. Marchetti M, Giaccherini C, Masci G, et al. Thrombin generation predicts early recurrence in breast cancer patients. J Thromb Haemost. 2020;18(9):2220-2231. doi:10.1111/jth.14891
  11. Marchetti M et al. Hemostatic system activation in breast cancer: Searching for new biomarkers for cancer risk prediction and outcome. Thrombosis Research 213 (2022) S46–S50.
  12. Giaccherini C Thrombosis Research 213S2 (2022) S11–S42.