Quando membri della stessa famiglia sono esposti a un aumentato rischio di TEV (occlusione delle vene profonde delle gambe e embolia polmonare) si parla di trombofilia ereditaria.
A partire dagli anni ’90 del secolo scorso, molto si è scritto e detto nella letteratura scientifica sulla necessità di eseguire o meno test di laboratorio nel paziente per valutare il rischio di recidiva dopo un primo episodio di TEV.
Il test di laboratorio in questo contesto dovrebbe servire a identificare la condizione di carenza o la presenza di una mutazione protrombotica, che si suppone possa essere considerata un rischio per recidiva di TEV.
Stando alla letteratura, i pareri sull’associazione dei test di trombofilia e la recidiva di TEV sono contrastanti. Taluni dicono che i test non sono utili perché non esiste una chiara associazione fra la positività dei test e il rischio di recidiva. Pertanto, essi non aiuterebbero il clinico nelle sue decisioni. Potrebbero anzi, per certi aspetti, essere dannosi perché comporterebbero, oltre che una spesa, anche inutili preoccupazioni per il paziente.
Altri sostengono il contrario e dimostrano che l’associazione causa/effetto esiste, attribuendo così ai test un’importanza fondamentale. Come al solito, la verità sta nel mezzo e in questo contributo cercherò di spiegare perché.
I test
Fra le condizioni trombofiliche ereditarie utilizzate per valutare il rischio di recidiva dopo un primo evento di TEV si possono considerare le carenze congenite di antitrombina, proteina C, proteina S, che si traducono in una difettosa funzione (o sintesi) della proteina e che si possono misurare nel plasma. Esistono poi alcune mutazioni protrombotiche nei geni del fattore V (FVLeiden), o nel gene del fattore II, che sono anch’esse variabilmente associate a rischio di recidiva e si possono facilmente identificare sul DNA. Vi sono altri polimorfismi, quali le mutazioni a carico del gene MTHFR e taluni della fibrinolisi, che fanno parte di kit diagnostici disponibili sul mercato, la cui associazione con il TEV (primo evento e recidiva) non è mai stata dimostrata. Pertanto, esse non dovrebbero essere incluse nel pannello dei test per trombofilia. Per maggiori dettagli consiglio di leggere l’articolo pubblicato sul portale “Le alterazioni trombofiliche”.
Inoltre, fra le cause acquisite di trombofilia, che potrebbero contribuire nel determinare il rischio di recidiva per TEV, bisogna considerare gli aumenti dei livelli dei fattori procoagulanti e la presenza degli anticorpi anti-fosfolipidi. Mi occuperò dei primi, perché sull’utilità degli anticorpi anti-fosfolipidi esistono pochi dubbi.
Nel corso degli ultimi venti anni alcuni lavori scientifici hanno contribuito a valutare il rischio relativo di TEV nei soggetti che hanno come unico difetto di laboratorio l’aumento dell’attività di alcuni fattori della coagulazione quali i fattori VIII, IX, XI e fibrinogeno. È stato dimostrato in studi caso-controllo che l’aumento di uno di questi fattori è associato con il rischio di TEV. Tuttavia, molto spesso la forza dell’associazione (seppure statisticamente significativa) era abbastanza debole e ha fatto dubitare della reale efficacia di queste misure nella stima del rischio di TEV nel singolo paziente. Forse fa eccezione il fattore VIII. Numerosi autori hanno confermato le osservazioni originali, che dimostravano come un aumento dei livelli di fattore VIII si poteva considerare come un fattore di rischio per primo evento, ma anche per recidiva di TEV. A seguito di queste osservazioni, alcuni laboratori (non tutti per la verità!) hanno deciso di inserire nel pannello di laboratorio per la trombofilia anche la misura del fattore VIII.
Personalmente, penso che questa misura, se usata in associazione con gli altri parametri possa essere, sebbene non determinate, di aiuto per stabilire il rischio di TEV. Per esempio, un soggetto portatore di una carenza congenita protrombotica avrà un rischio di recidiva per TEV più alto, se presenta anche elevati (e persistenti) livelli di fattore VIII.
Associazione fra carenza (mutazione) e TEV
È importante sottolineare come la presenza di una delle carenze (mutazioni) di cui sopra, non sia sempre sufficiente a determinare l’insorgenza del TEV e della sua recidiva. Esistono infatti soggetti portatori che non svilupperanno mai il TEV, mentre altri, magari appartenenti alla stessa famiglia e con la stessa carenza, che lo svilupperanno. Le ragioni di questa differenza di comportamento non sono ancora conosciute, ma si pensa che possano essere dovute alla concomitanza di altre mutazioni genetiche, non ancora note, che presentandosi in maniera variabile, ma in concomitanza, possano attenuare (se sono fattori protettivi) o accentuare (se sono mutazioni protrombotiche) l’effetto delle carenze di cui sopra. Inoltre, è verosimile immaginare che la carenza (mutazione protrombotica) possa rimanere silente nel soggetto portatore per molti anni, ma esitare nel TEV in occasione dell’insorgenza di condizioni acquisite (cancro, immobilizzazione prolungata, assunzione di contraccettivi orali, terapia ormonale sostitutiva, gravidanza/puerperio, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, ecc.).
Il mio punto di vista
Ritengo che la questione fra favorevoli e contrari ai test si possa risolvere con buon senso e sulla base degli argomenti che provo ad esporre.
Il ragionamento di quelli che sono contrari ai test è principalmente basato sul fatto che alcuni studi hanno dimostrato che essere portatore di una delle carenze di cui sopra non è invariabilmente associato al rischio di recidiva.
Ma, d’altro canto, pochi dubitano che la carenza congenita di antitrombina sia un fattore di rischio relativamente forte per recidiva di TEV. Parimenti, pochi dubitano che la presenza di certe carenze congenite di proteina C o S e la presenza delle mutazioni del FVLeiden o nel gene del fattore II allo stato OMOZIGOTE siano fattori di rischio relativamente forti per recidiva di TEV.
Questo è tanto più vero quando si considera che in tutti gli studi clinici randomizzati, per valutare l’efficacia di nuovi farmaci antitrombotici, i pazienti carenti congeniti di cui sopra, sono sistematicamente esclusi perché il loro rischio di recidiva TEV è molto elevato e quindi non sarebbe eticamente ammissibile privarli di una profilassi di provata efficacia. Ma se le cose stanno in questi termini, qualcuno dovrebbe spiegarmi come faccio a identificare I CARENTI DI ANTITROMBINA o gli OMOZIGOTI per la mutazione FVLeiden o fattore II se non eseguo l’indagine di laboratorio? C’è forse un altro modo per riconoscere questi pazienti?
Conclusione
Giungo, allora, alla conclusione che i test di trombofilia servano, a patto che essi vengano usati con discernimento, scegliendo fra i tanti solo quelli per i quali c’è maggiore evidenza di associazione fra carenza (mutazione) e rischio di TEV (antitrombina, proteine C/S, ricerca delle mutazioni FVLeiden e protrombina) e soprattutto selezionando accuratamente i pazienti da arruolare allo studio di laboratorio, smettendo una volta per tutte di assumere atteggiamenti massimalisti del “tutto per tutti”, o del “niente per tutti”, che mortificano la scienza e la ragione e, in ultima analisi, si traducono in un danno per il paziente e per l’intera comunità.
