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La trombosi venosa superficiale (TVS) rappresenta una patologia trombotica ed infiammatoria che interessa una o più vene superficiali, più spesso degli arti inferiori. Si stima che l’incidenza della TVS sia superiore a quella della trombosi venosa profonda (TVP), aggirandosi intorno allo 0.64%.

Fattori di rischio

I fattori di rischio per TVS sono simili a quelli della TVP e dell’embolia polmonare (EP) e sono rappresentati dall’età avanzata, cancro, allettamento o ridotta mobilità, traumi, interventi chirurgici, gravidanza, terapia contraccettiva, trombofilia congenita ed acquisita e dalla presenza di varici.

Clinica e diagnosi

Sebbene la TVS sia stata per molto tempo considerata una patologia benigna, vari studi hanno dimostrato come in realtà sia spesso associata ad una concomitante TVP o EP o ad un elevato rischio di sviluppare tali complicanze tromboemboliche. In pazienti con segni e sintomi suggestivi per TVS quali dolore, eritema, edema e calore lungo il decorso di una vena superficiale è importante confermare la diagnosi tramite esame ultrasonografico, escludendo la concomitante presenza di TVP nonché di clinica suggestiva per EP.

Terapia

Sono state valutate diverse tipologie di trattamento per la TVS quali, ad esempio, la terapia anticoagulante, l’elasto-compressione graduata, l’uso topico o orale di antiinfiammatori. (1)

In considerazione del potenziale rischio di ricorrenza, estensione e progressione in TVP o EP, la terapia della TVS dovrebbe mirare ad un miglioramento o risoluzione della sintomatologia locale e al contempo prevenire tali complicanze tromboemboliche.

Le linee guida attuali per il trattamento della TVS raccomandano circa sei settimane di terapia con fondaparinux, eparina a basso peso molecolare o rivaroxaban. (2-3)

Rispetto al placebo, le eparine a basso peso molecolare sembrano ridurre il rischio di TVP ed EP e si associano ad una più bassa incidenza di estensione o ricorrenza della TVS senza incrementare il rischio emorragico. Va notato, tuttavia, come il confronto con placebo sia stato utilizzato in un unico studio di dimensioni relativamente modeste. (1) Inoltre, a causa della variabilità dei regimi utilizzati e le limitazioni degli studi relativi, rimangono ancora da chiarire la dose e durata ottimali della terapia eparinica per la TVS. In un paio di studi che hanno confrontato varie dosi e durate di trattamento con eparina a basso peso molecolare, pareva emergere una maggiore efficacia delle dosi intermedie o terapeutiche rispetto a quelle profilattiche e di una durata di terapia di circa un mese rispetto a terapie più brevi. Sebbene le eparine siano apparse più efficaci rispetto agli antiinfiammatori non steroidei e tanto efficaci e sicure quanto la chirurgia, gli studi di confronto rimangono di dimensioni modeste e soffrono di importanti limiti metodologici.

I dati disponibili sull’efficacia delle terapie topiche, da sole o in aggiunta alla terapia anticoagulante, rimangono altresì piuttosto scarsi.

Nello studio CALISTO oltre 3000 pazienti con TVS degli arti inferiori sono stati randomizzati a ricevere fondaparinux 2.5 mg al giorno o placebo per 45 giorni. Il fondaparinux ha ridotto l’incidenza di TVP, EP, estensione e ricorrenza della TVS senza incrementare il rischio di sanguinamento. (4) In un più recente studio randomizzato, lo studio SURPRISE, lo stesso regime di fondaparinux è stato confrontato con rivaroxaban 10 mg al giorno per 45 giorni in pazienti che oltre alla TVS avevano almeno un fattore di rischio trombotico. (5) Lo studio ha mostrato come il trattamento con fondaparinux fosse associato ad una più bassa incidenza di eventi trombotici ed emorragici rispetto a rivaroxaban sebbene le differenze non fossero statisticamente significative. Rispetto al CALISTO, nello studio SURPRISE il rischio tromboembolico sembrava aumentare in entrambi i gruppi di trattamento al termine del periodo di anticoagulazione previsto, probabilmente perché i pazienti in esso reclutati presentavano, rispetto a quelli dello studio CALISTO, un rischio trombotico basale più elevato per via dell’età media più alta, maggior estensione della TVS su vena sana, maggior numero di pazienti con cancro attivo o storia di pregresso tromboembolismo venoso. I risultati dello studio SURPRISE suggeriscono quindi che i pazienti con TVS a più alto rischio trombotico potrebbero beneficiare di un’estensione della terapia anticoagulante oltre le 4-6 settimane.

Le evidenze sulla gestione della TVS degli arti superiori sono alquanto modeste. (6) Sebbene vari trattamenti topici abbiano prodotto un miglioramento della sintomatologia locale rispetto al placebo o nessun trattamento, rimane da chiarire la loro efficacia in termini di ricanalizzazione, progressione o ricorrenza della TVS.

Aspetti irrisolti

Nonostante la mole di studi sulla terapia della TVS, svariati aspetti rimangono ancora da chiarire.

In primo luogo, andrebbe ulteriormente valutato il ruolo del rivaroxaban, come quello degli altri inibitori orali diretti del fattore Xa o IIa.

In secondo luogo, non è chiaro se lo stesso regime terapeutico debba essere impiegato indipendentemente dalla sede (ad esempio TVS a carico dell’arto superiore o inferiore), dal tipo di fattori di rischio trombotico sottostanti (ad esempio TVS secondaria a fattori di rischio persistenti vs. TVS idiopatica vs. TVS secondaria a fattori di rischio transitori) o dall’estensione della TVS. Per quanto riguarda quest’ultimo aspetto, l’evidenza disponibile riguardo alla gestione dei pazienti con TVS iuxta-giunzionale, ossia la TVS localizzata in prossimità della giunzione safeno-femorale o safeno-poplitea, risulta molto limitata. Ciò è in gran parte dovuto al fatto che tali casi sono stati esclusi dagli studi sulla terapia della TVS in quanto considerati a più alto rischio di progressione e sviluppo di TVP o EP. Sebbene in questi pazienti venga in genere suggerito un approccio simile a quello delle TVP, la terapia di questi pazienti rimane elusiva ed estremamente eterogenea come emerso da una recente indagine condotta in Italia tra specialisti coinvolti nella gestione delle TVS iuxta-giunzionali. (7)

Ancora, non è chiarito per mancanza di studi confronto diretti il ruolo della chirurgia con legatura o stripping delle vene interessate che attualmente non è raccomandato come intervento in fase acuta tranne rarissime eccezioni

Altro dato prospettico mancante è quello sulla storia naturale della TVS e l’individuazione di un reale tasso di incidenza delle TVS recidive dopo la sospensione della terapia della fase acuta. Gli unici dati disponibili, provenienti da un paio di studi retrospettivi, riportano un’incidenza di TVS recidiva variabile dal 2.0% al 6.1% (8,9).

Da ultimo, non esiste attualmente nessuno studio che abbia indagato prospetticamente l’esistenza di una strategia terapeutica farmacologica di prevenzione secondaria a lungo termine che sia in grado di ridurre significativamente il tasso di recidive.

Studi in corso

La risposta ad una parte delle problematiche irrisolte sulla gestione della TVS potrebbe arrivare dallo studio “START2–Registry: Survey on Anticoagulated Patients – registry” sulla trombosi venosa superficiale (START2-TVS), attualmente in corso, nel quale pazienti con trombosi venosa superficiale degli arti inferiori e superiori verranno seguiti dalla diagnosi di TVS fino ad almeno 3 mesi dopo la sospensione della terapia anticoagulante. Lo START-TVS, oltre a fornire stime attuali sul rischio di complicazioni tromboemboliche in pazienti con TVS, potrebbe portare all’individuazione di fattori predittivi per tali eventi, consentendo la stratificazione del rischio e ponendo le basi per una migliore individualizzazione della terapia.

Al fine di indagare la storia naturale della patologia e l’efficacia e la sicurezza di una strategia terapeutica in grado di prevenire le recidive a lungo termine , è stato intrapreso lo studio  METRO (MEsoglycan for secondary prevention of superficial vein ThROmbosis), anch’esso attualmente in corso (ClinicalTrials.gov: NCT 03428711), in cui pazienti che hanno concluso il periodo di 45 giorni di trattamento della fase acuta della TVS index con Fondaparinux 2.5 mg/die vengono randomizzati in cieco ad assumere mesoglicano 50 mg bid vs placebo per 12 mesi, a cui seguono ulteriori 12 mesi di follow-up clinico senza terapia. I risultati dello studio, mirati alla valutazione della efficacia e della sicurezza di mesoglicano nel gruppo di pazienti randomizzati al trattamento ed alla stima del tasso di recidiva di TVS a due anni nel gruppo di pazienti randomizzati a placebo, saranno disponibili per il 2025. (10)

 

Per partecipare allo studio START2-TVS  si può inviare la propria candidatura scrivendo al seguente indirizzo: info@fondazionearianna.org oppure collegandosi al seguente link  https://ariannafoundation.org/web/candidaturaprogetti/

 

A Cura di

Prof. Marcello Di Nisio -Dipartimento di Medicina e Scienze dell’Invecchiamento, Università G. D’Annunzio, Chieti

Prof. Giuseppe Camporese – Clinica Medica 1, Dipartimento di Medicina – DIMED, Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova

 

Bibliografia

  1. Di Nisio M, Wichers IM, Middeldorp S. Treatment for superficial thrombophlebitis of the leg. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 2. Art. No.: CD004982. DOI: 10.1002/14651858.CD004982.pub6
  2. Stevens SM, Woller SC, Baumann Kreuziger L, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Second update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report – Executive Summary. Chest. 2021; 160: 2247–2259.
  3. Kakkos SK, Gohel M, Baekgaard N, et al. European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2021 clinical practice guidelines on the management of venous thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2021; 61: 9–82.
  4. Decousus H, Prandoni P, Mismetti P, Bauersachs RM, Boda Z, Brenner B, Laporte S, Matyas L, Middeldorp S, Sokurenko G, et al. Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in the legs. N Engl J Med. 2010; 363: 1222–1232
  5. Beyer-Westendorf J, Schellong SM, Gerlach H, Rabe E, Weitz JI, Jersemann K, Sahin K, Bauersachs R. SURPRISE Investigators. Prevention of thromboembolic complications in patients with superficial-vein thrombosis given rivaroxaban or fondaparinux: The open-label, randomized, non-inferiority SURPRISE phase 3b trial. Lancet Haematol. 2017; 4: e105–e113
  6. Di Nisio M, Peinemann F, Porreca E, Rutjes AWS. Treatment for superficial infusion thrombophlebitis of the upper extremity. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 11. Art. No.: CD011015. DOI: 10.1002/14651858.CD011015.pub2
  7. Camporese G, Di Micco P, Di Nisio M, Ageno W, Martini RC, Prandoni P. Common practice in the treatment of superficial vein throm-bosis involving the saphenous-femoral junction: results from a national survey of the Italian Society of Angiology and Vascular Medicine (SIAPAV). Medicina 2023, 59, 1068. https://doi.org/10.3390/ medicina59061068
  8. Bell LN, Berg RL, Schmelzer JR, Liang H, Mazza JJ, Kanth R, Bray CL, Zaldivar CB, Yale SH. Thromboembolic complications following a first isolated episode of superficial vein thrombosis: a cross-sectional retrospective study. J Thromb Thrombolysis,2017 Jan;43(1):31-37
  9. Galanaud JP, Sevestre MA, Pernod G, Kahn SR, Genty C, Terrisse H, Brisot D, Gillet JL, Quéré I, Bosson JL. Long-term risk of venous thromboembolism recurrence after isolated superficial vein thrombosis. J Thromb Haemost., 2017 Jun;15(6):1123-1131
  10. Camporese G, Bernardi E, Bortoluzzi C, Noventa F, SimioniP, for the METRO Investigator Study Group. Mesoglycan for the secondary prevention of superficial vein thrombosis: a randomized, controlled, double‑blind study (METRO Study)—rationale and protocol. Journal of Thrombosis and Thrombolysis, 2023.https://doi.org/10.1007/s11239-023-02896-6. In press