La frequenza e la gravità con cui emorragie severe possono presentarsi in pazienti anticoagulati richiedono tempestività delle cure e conoscenza delle migliori alternative terapeutiche, arricchitesi negli ultimi anni di nuove opportunità.
Gli episodi emorragici maggiori si possono manifestare in circa l’1-4% dei pazienti anticoagulati ogni anno. Questa stima varia in base al tipo di studio considerato, essendo più bassa nei trial clinici che includono pazienti maggiormente selezionati o più alta nel caso di studi che raccolgono dati di pratica clinica comune. Inoltre, il tasso di sanguinamento maggiore è ancora più elevato in pazienti che presentano anche altri fattori di rischio per emorragia (tra cui una bassa conta piastrinica, storia di pregresso sanguinamento, concomitanti terapie antiaggreganti, età avanzata, insufficienza renale o epatica).
La dimensione del problema è considerevole se si considera che nei dipartimenti di emergenza-urgenza, circa l’1-2% degli accessi è dovuto ad un problema emorragico e nel 20% circa di questi casi il paziente assume un farmaco anticoagulante.
Un sanguinamento maggiore (che coinvolge cioè un organo critico oppure provoca una riduzione dei livelli di emoglobina di almeno 2 g/dL oppure richiede la trasfusione di almeno 2 unità di globuli rossi concentrati) può avere conseguenze cliniche importanti in termini di morbidità e mortalità: il tasso di letalità per emorragia nei pazienti anticoagulati è infatti di circa il 10% ed aumenta fino al 50% nei casi di emorragie intracraniche.
Nella gestione del sanguinamento maggiore è fondamentale stabilirne la severità in termini di pericolosità per la sopravvivenza del paziente, effettuare misure volte al sostegno delle funzioni vitali, valutare la necessità di trasfusioni, identificare il sito di sanguinamento e gestire la fonte di emorragia attraverso manovre di compressione meccanica, di radiologia interventistica, endoscopiche o chirurgiche. Contestualmente è necessario verificare se ci siano fattori predisponenti il sanguinamento, specialmente se questi risultano poi associati a gestioni specifiche dell’emorragia, come nel caso dei farmaci anticoagulanti.
Infatti, un punto chiave del trattamento delle emorragie nei pazienti anticoagulati è rappresentato dalla rapidità di azione, specialmente per le emorragie intracraniche e in tutti gli altri casi di emorragie pericolose per la vita, come quelle associate ad ipotensione sostenuta, ad una riduzione dell’emoglobina di 5 o più g/dL o che richiedano un supporto trasfusionale di almeno 4 unità di emazie o un intervento chirurgico urgente.
In tutte queste situazioni è giustificato utilizzare gli antidoti degli anticoagulanti, che permettono di normalizzare la coagulazione nel breve volgere di qualche minuto. Nel caso degli anticoagulanti orali diretti (DOAC) questo è reso possibile dalla disponibilità di antidoti specifici.
Per dabigatran è disponibile già dal 2017 idarucizumab, un frammento di anticorpo monoclonale che ha elevatissima affinità per il farmaco e ne annulla l’effetto già dopo 5 minuti dall’inizio della prima delle due infusioni consecutive previste. Per gli inibitori del fattore-Xa (apixaban, edoxaban e rivaroxaban) lo sviluppo di un antidoto è avvenuto in tempi più recenti e il farmaco è stato approvato nel corso del 2019: si tratta di andexanet alfa, che si comporta come un fattore Xa inattivato che neutralizza l’effetto dei farmaci anti-Xa nel giro di pochissimi minuti. L’approvazione da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco per andexanet alfa ha riguardato solo il suo utilizzo nella gestione del sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato in pazienti in terapia con apixaban o rivaroxaban. Per idarucizumab si segnala l’indicazione aggiuntiva per il reversal di dabigatran in caso di necessità di interventi chirurgici di emergenza o procedure urgenti anche in assenza di sanguinamento).
Per i farmaci antagonisti della vitamina K (AVK), la cui lunga emivita richiede, ancor più frequentemente che per i DOAC, una strategia neutralizzante, occorre innanzitutto procedere con l’infusione di vitamina K, che però produce i suoi effetti sulla sintesi di nuovi fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti solamente nel giro di qualche ora. Pertanto, per ottenere una rapida normalizzazione della funzione coagulativa, è necessario somministrare anche fattori della coagulazione, in particolare nella forma dei concentrati del complesso protrombinico (PCC), contenenti i fattori II, IX, X con o senza il fattore VII (rispettivamente PCC a 4 o 3 fattori).
Questo approccio, in particolare con i 4F PCC, si è rivelato efficace anche nella gestione del sanguinamento maggiore in pazienti in terapia con gli anticoagulanti inibitori del fattore Xa, quando l’antidoto specifico non era ancora disponibile per uso clinico. Proprio per questo motivo, in base all’uso consolidato supportato da dati di letteratura (secondo la Legge 648/1996) pur in assenza di una indicazione terapeutica specifica autorizzata, dal 2023 i 4F PCC sono stati inclusi dall’Agenzia Italiana del Farmaco nell’elenco dei farmaci rimborsabili nei casi in cui si renda necessaria l’inattivazione rapida dell’effetto anticoagulante in pazienti trattati con apixaban, edoxaban o rivaroxaban. Purtroppo, ad oggi, non esistono risultati di trial randomizzati che confrontino PCC con andexanet alfa nella gestione dei sanguinamenti maggiori pericolosi per la vita in pazienti in terapia con farmaci anticoagulanti anti-Xa. In assenza di tale confronto, alcune linee guida basate sulle evidenze non esprimono un giudizio di preferenza verso l’una o l’altra strategia, mentre altre linee guida e molti consensi di esperti forniscono una indicazione preferenziale verso l’utilizzo di andexanet alfa.
In conclusione, in caso di sanguinamento maggiore in corso di terapia anticoagulante, la gestione globale del paziente insieme all’identificazione e trattamento della fonte di sanguinamento sono essenziali. Il reversal degli anticoagulanti deve sempre essere effettuato in caso sanguinamenti potenzialmente fatali, avvalendosi delle migliori strategie per normalizzare la coagulazione in tempi brevissimi.
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Per approfondire
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