La sindrome post trombotica (SPT) è una complicanza cronica della trombosi venosa profonda, con manifestazioni che possono andare dal gonfiore e arrossamento reversibile dell’arto, all’edema irreversibile, iperpigmentazione e comparsa di varici e ulcere venose. La diagnosi di SPT si basa su criteri prettamente clinici (sintomi e segni). Sono stati elaborati diversi “scores” per supportare la diagnosi di SPT. Nel 2009 l’ISTH, nello sforzo di standardizzare la definizione di SPT per motivi di ricerca, ha raccomandato lo score di Villata come strumento più appropriato per diagnosticare e valutare la gravità della SPT (1).

Incidenza e prevalenza in Europa della sindrome post-trombotica

La difficoltà nel riconoscere e diagnosticare la sindrome post trombotica (SPT), che può essere confusa con altre condizioni o sotto diagnosticata, rende complesso valutarne l’impatto sulla popolazione generale. Un lavoro presentato al Congresso ISTH 2025 di Washinghton da Konstantinos Christodoulou, dell’Università di Mainz (Germania), ha cercato di stimare l’incidenza e prevalenza della SPT nella popolazione europea.

L’analisi è stata effettuata partendo dai dati del Registro Nazionale Danese, che consente di raccogliere capillarmente le informazioni cliniche riguardanti l’intera popolazione, seguita dal servizio sanitario pubblico. L’incidenza annuale di trombosi venosa profonda (TVP) osservata nella popolazione danese è stata applicata alla popolazione europea del 2023.

Con gli evidenti limiti legati a questo approccio, è stata stimata un’incidenza complessiva di SPT di 0,34 (95%CI 0,25-0,43) per 1000 persone/anno (p/y) e di 0,12 (95%CI 0,04-0,23) per 1000 p/y considerando solo le moderato-severe (score di Villalta ≥ 10 o presenza di ulcere), per un totale di 252833 nuovi casi di SPT all’anno (89 652 moderato-severe). Secondo l’analisi di prevalenza, 6,5 persone su 1000 presenterebbero una SPT, moderato-severa in 2,3 persone su 1000.

Gli autori concludono che “si stima che circa 5 milioni di persone convivano con una SPT in Europa; pertanto, la patologia rappresenta un carico considerevole a livello continentale che, essendo fortemente correlato all’età, potrebbe aumentare ulteriormente con il previsto invecchiamento della popolazione”.

Rischio di sindrome post-trombotica gravosa dopo TVP: follow-up a lungo termine dello studio CELEST

Jan Philippe Galanaud, dell’Università di Toronto (Canada), ha illustrato i risultati del follow up a lungo termine di un gruppo di pazienti che hanno partecipato allo  studio CELEST. Ricordiamo che il CELEST aveva documentato come la calza elastica (ECS) a compressione minore (25 mmHg) possa risultare non inferiore alla calza elastica “più impegnativa” (35 mmHg) nel prevenire l’insorgenza della sindrome post trombotica a due anni di distanza da una trombosi venosa profonda prossimale, risultato in gran parte legato alla maggiore compliance nei confronti della calza più leggera (2).

L’attuale analisi ha incluso 188 pazienti che erano stati randomizzati all’utilizzo della calza “più leggera” o “più pesante” nell’ambito dello studio CELEST e che avevano completato i due anni di follow-up. I pazienti sono stati contattati telefonicamente per la valutazione dello score di Villalta (follow up mediano 9 anni).

Circa la metà dei pazienti indossava ancora la calza elastica al momento della valutazione a lungo termine (52,5%)  ma l’intensità della compressione era in due terzi dei casi più bassa (15-20 mmHg).

Nel complesso, circa il 10% dei soggetti presentava una sindrome post-trombotica considerata “gravosa” (score di Villalta ≥10 o presenza di ulcera venosa) a distanza di nove anni, ma considerando solo i pazienti che erano stati (nei primi due anni) “ragionevolmente aderenti” alla terapia elastocompressiva (utilizzo di ECS almeno il 50% del tempo prescritto), questa percentuale scendeva al 3.8% (95%CI 0,5-13) con compressione 35 mmHg vs 7,5 (2,5-16,6) con 25 mmHg. Da notare che, a distanza di nove anni, nessun paziente presentava una ulcera venosa aperta (solo due persone, nel gruppo che ha indossato la calza più “leggera”, avevano ulcere guarite).

L’aderenza alla terapia elastocompressiva è risultata determinante nel proteggere i pazienti dallo sviluppare una PTS “gravosa”, che infatti era presente, nel lungo termine, nel 5,8% dei soggetti “ragionevolmente aderenti” rispetto al 15,6% degli altri (p=0,03). All’analisi multivariata è risultato che una “compliance ragionevole” nei primi due anni dalla TVP ha ridotto il rischio di sviluppare la PTS nel lungo periodo del 70% [OR=0,30 (95%CI 0,11-0,85)].

Aspirina-rivaroxaban vs. rivaroxaban da solo dopo stent venoso per SPT: studio  ARIVA

Simon Wolf dell’Università di Zurigo (Svizzera), ha presentato i risultati dello studio ARIVA, recentemente pubblicati su Circulation, relativi all’utilizzo di aspirina più rivaroxaban rispetto a rivaroxaban da solo per prevenire la trombosi dello stent in pazienti con SPT (score di Villalta >4)  sottoposti a procedura endovascolare di posizionamento di stent venoso per occlusione della vena cava inferiore, iliaca o femorale comune (3). Tale procedura è stata finora segnata da tassi di pervietà dello stent a sei mesi non soddisfacenti, motivo per cui in Italia viene praticata solo in pazienti molto selezionati ed in pochi centri altamente specializzati.

Quale sia il miglior trattamento antitrombotico per mantenere la pervietà dello stent dopo la procedura di rivascolarizzazione non è ancora stato chiarito. Pertanto, questo primo trial  randomizzato controllato aggiunge elementi di rilievo per la discussione.

Il trial ha incluso 80 pazienti trattati con aspirina e rivaroxaban e 82  pazienti trattati con solo rivaroxaban. L’età media era 42,8 anni. Il tasso di pervietà a 6 mesi è stato superiore all’atteso e simile nei due gruppi (94,8% in ASA+rivaroxaban contro il 92,4% in rivaroxaban). Va notato però che in quasi il 50% dei pazienti, in entrambi i gruppi era presente una sindrome di May-Thurner, ovvero una condizione relativamente rara caratterizzata dalla compressione della vena iliaca sinistra tra la colonna vertebrale e l’arteria iliaca destra.

Apixaban meglio di anti-vitamina K per prevenire la sindrome post trombotica dopo una trombosi venosa profonda?

Uno studio prospettico di coorte presentato da Annisa Aarts, dell’Università di Maastricht (Paesi Bassi), ha indagato la differenza nell’incidenza di SPT a due anni in pazienti trattati con apixaban o anti-vitamina K (AVK) per un episodio di trombosi venosa profonda (TVP). 238 persone sono state trattate con apixaban e 567 con AVK. Va segnalato che nel gruppo in apixaban la durata dell’anticoagulazione è stata più prolungata.

Il 28% dei pazienti in terapia con apixaban ed il 35,7% di quelli in terapia con AVK ha sviluppato segni e\o sintomi di SPT. Il rischio è risultato significativamente inferiore nel gruppo trattato con il DOAC (aOR 0.62, 95%CI 0,44-0,88). La SPT moderata-grave è stata diagnosticata nel 4,1% dei pazienti trattati con apixaban e nell’8,4% dei pazienti trattati con AVK (aOR 0,44, IC 95% 0,21-0,92). Il vantaggio è risultato maggiore nei pazienti obesi.

Gli autori hanno sottolineato che l’aderenza alla terapia elastocompressiva dei pazienti che hanno partecipato allo studio è stata molto elevata (86% in apixaban e 91,7% in AVK) ed il tempo in range terapeutico (TTR) dell’INR è stato conforme agli standard (molto alti) olandesi.  Questi dati sono in linea con quanto già  evidenziato per il rivaroxaban (4), sebbene ulteriori studi siano necessari per confermare questi risultati e comprendere il meccanismo alla base della possibile differenza, benché una anticoagulazione più “stabile” con il DOAC sia stata suggerita tra le ragioni plausibili.

Identificare i “profili” dei pazienti con sindrome post trombotica usando il “machine learning”

E se provassimo ad utilizzare il machine learning anche a questo ambito? Un gruppo di ricercatori lo ha fatto, applicando questo tipo di analisi ad un gruppo di 818 pazienti che avevano preso parte all’ IDEAL DVT study (5). Il fine è stato quello di identificare delle “tipologie” di pazienti con SPT aventi un diverso andamento clinico.

Lo studio, appena pubblicato su Blood Advances ha consentito di individuare quattro “profili” di pazienti affetti da SPT con diverso andamento clinico: 1) pazienti più giovani con TVP provocata, 2) donne con dolore articolare, 3) uomini con TVP poplitea isolata e 4) uomini anziani con diabete e coinvolgimento della vena femorale (6).

Sono stati valutati segni e sintomi secondo lo score di Villalta i quali, a sei mesi dalla TVP, differivano significativamente tra i profili, in particolare tra il profilo 1 e il profilo 4, poiché il primo presentava soprattutto sintomi (41% vs 21% ≥ 3; p < 0,001), mentre il secondo presentava prevalentemente segni (18% vs 34% ≥ 3; Pp= 0,004).

La qualità della vita è risultata correlata al punteggio dei sintomi più che al punteggio dei segni. Dopo 2 anni, i sintomi sono diminuiti nel profilo 1 ma sono aumentati nel profilo 4. L’ occlusione venosa residua è risultata significativamente associata ai segni ma non ai sintomi.

Gli autori concludono suggerendo una rivalutazione dello score attualmente utilizzato per definire la presenza e la gravità della SPT al fine di consentire una previsione dell’andamento clinico ed una gestione più personalizzata della patologia.

 

Bibliografia
  1. Kahn SR. Measurement properties of the Villalta scale to define and classify the severity of the post-thrombotic syndrome. J Thromb Haemost. 2009;7(5):884-888. doi:1111/j.1538-7836.2009.03339.x
  2. Galanaud JP, Genty-Vermorel C, Barrellier MT, et al. 25 mm Hg versus 35 mm Hg elastic compression stockings to prevent post-thrombotic syndrome after deep vein thrombosis (CELEST): a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Haematol. 2022;9(12):e886-e896. doi:1016/S2352-3026(22)00247-2
  3. Barco S, Jalaie H, Sebastian T, et al. Aspirin Plus Rivaroxaban Versus Rivaroxaban Alone for the Prevention of Venous Stent Thrombosis Among Patients With Post-Thrombotic Syndrome: The Multicenter, Multinational, Randomized, Open-Label ARIVA Trial. DOI: 1161/CIRCULATIONAHA.124.073050
  4. Li R, Yuan M, Cheng J, Yu S, Wei W, Fu W, et al. Risk of post thrombotic syndrome after deep vein thrombosis treated with rivaroxaban versus vitamin-K antagonists: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2020;196:340–8.
  5. Ten Cate-Hoek AJ, Amin EE, Bouman AC, et al. Individualised versus standard duration of elastic compression therapy for prevention of post-thrombotic syndrome (IDEAL DVT): a multicentre, randomised, single-blind, allocation-concealed, non-inferiority trial. Lancet Haematol. 2018;5(1):e25-e33. doi:10.1016/S2352-3026(17)30227-2
  6. Iding AFJ, Ten Cate V, Ten Cate H, Wild PS, Ten Cate-Hoek AJ. Untangling profiles of postthrombotic syndrome using unsupervised machine learning. Blood Adv. 2025;9(14):3631-3641. doi:1182/bloodadvances.2025015829