Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) hanno virtualmente sostituito i dicumarolici per la gestione antitrombotica della maggior parte dei soggetti con tromboembolismo venoso o fibrillazione atriale. Fanno eccezione i soggetti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi ed i portatori di stenosi mitralica moderata o severa.
Un’altra categoria di soggetti per i quali i DOAC non sono prescrivibili è quella dei portatori di protesi valvolari meccaniche dopo l’eclatante insuccesso del dabigatran nello studio RE-ALIGN (1), interrotto precocemente per un eccesso di eventi tromboembolici e di complicanze emorragiche tra i soggetti randomizzati al dabigatran.
Da allora nessuno ci ha più riprovato fino ad epoca recente, quando la disponibilità di protesi a basso grado di trombogenicità (ON-X) applicate in sede aortica ha ridestato in un gruppo di ricercatori americani l’interesse a testare dosi terapeutiche di apixaban (5 mg x 2/die) nel confronto con warfarina in uno studio di non-inferiorità destinato a pazienti per i quali erano trascorsi almeno tre mesi dall’impianto valvolare. Tutti i pazienti ricevevano la contestuale somministrazione di una bassa dose di aspirina. L’endpoint principale dello studio, che prevedeva l’osservazione fino a due anni, era rappresentato dal composito di trombosi su valvola e di tromboembolismo imputabile all’impianto valvolare. Trattasi dello studio controllato randomizzato PROACT Xa, recentemente pubblicato nella testata online del NEJM (2). All’atto dell’interruzione del trial risultavano arruolati 863 pazienti, di cui 433 assegnati all’apixaban. Le caratteristiche di ingresso nello studio risultavano assolutamente confrontabili nei due gruppi di pazienti in termini di parametri demografici e clinici, comorbidità e fattori di rischio. L’età media dei pazienti arruolati era di 56 anni, il 24% era di sesso femminile, il 94% aveva ricevuto terapia concomitante con aspirina. Tra i pazienti arruolati alla warfarina il TTR era 73%.
All’atto dell’interruzione dello studio, l’incidenza annuale globale di tromboembolismo risultava 4.2% nel gruppo assegnato all’apixaban ed 1.3% nel gruppo randomizzato alla warfarina. La differenza tra i due gruppi (2.9%; 95% CI, 0.8 – 5.0) eccedeva il margine pre-specificato (1.75%) per l’aggiudicazione della non-inferiorità dell’apixaban. Dei 20 eventi che si verificarono nel gruppo assegnato all’apixaban 3 erano episodi di trombosi valvolare e 17 stroke, contro 5 TIA ed un infarto miocardico tra i pazienti arruolati alla warfarina. Furono registrate 17 emorragie maggiori nel gruppo apixaban (pari ad una incidenza annuale del 3.6%), e 21 nel gruppo warfarina (pari ad una frequenza annuale del 4.5%).
Commento
La pietra tombale sui DOAC in pazienti con protesi valvolari meccaniche? È molto probabile, in quanto l’insuccesso ha travolto il farmaco (l’apixaban) nel quale generalmente si ripongono le maggiori aspettative, ed in un contesto (applicazione di protesi On-X in sede aortica) associato a minore trombogenicità nei confronti delle protesi convenzionali. È probabile che la generazione di fattore Xa scatenata dall’applicazione della protesi meccanica in sede aortica sia di proporzioni tali da non poter essere antagonizzata dalle dosi abituali di apixaban, dosi che per ovvie ragioni non possono essere superate. I dicumarolici alle dosi convenzionali rimangono per ora i soli farmaci prescrivibili in pazienti candidati a protesi valvolari cardiache di natura meccanica, di qualunque natura ed in qualunque sede.
Bibliografia
- Eikelboom JW, Brueckmann M, Van de Werf F. Dabigatran in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 2014;370(4):383-4.
- Wang TY, Svensson LG, Wen J, Vekstein A, Gerdisch M, Rao VU, et al. Apixaban or warfarin in patients with an On-X mechanical aortic valve. N Engl J Med Evid 2023; 2(7). DOI: 10.1056/EVIDoa2300067.
