Perché parliamo sempre di «embolia polmonare» e mai di «trombosi polmonare»? Potrebbe la fibrina formarsi nei vasi polmonari senza arrivare dalla periferia? (1).
Sin dagli studi autoptici di Virchow, nella metà del 1800, si è sempre ritenuto che l’embolia polmonare (EP) originasse dalla embolizzazione di frammenti di fibrina provenienti da una trombosi venosa profonda (TVP). Tuttavia, una TVP spesso non si trova nei pazienti con EP (fino al 50 % dei casi). Qualcuno però potrebbe obiettare che la compressione ultrasonografica (CUS), utilizzata per la diagnosi di TVP, ha una sensibilità e specificità elevate (98 %) fino a sopra il ginocchio, mentre sotto il ginocchio sono molto più basse. Trombosi del polpaccio, addominali o pelviche possono indurre EP in circa il 20-50 % dei casi non evidenziati dalla CUS (2, 3).
Trombosi polmonare: i primi studi
Diversi anni fa, 99 pazienti con un primo episodio di EP documentato da angio-TC sono stati sottoposti ad una risonanza magnetica particolare: Magnetic Resonance direct thrombus imaging-scan, (MRDTI). L’MRDTI è una tecnica non invasiva che non richiede gadolinio. Diversamente dalla tomografia computerizzata (TC) che mostra un trombo come un difetto di riempimento, la MRDTI mostra il trombo stesso sopprimendo i segnali di sottofondo (4). Questo metodo è basato sulla trasformazione dell’emoglobina in metaemoglobina quando si forma un trombo. Usando una sequenza T1, la metaemoglobina dà un forte segnale che sparisce dopo 6 mesi. La MRDT ha una sensibilità del 98% e una specificità 96%. Nessun trombo è stato trovato in periferia in 55 pazienti (55 %). Gli autori hanno concluso che l’EP in realtà origina dalla formazione di un trombo nei vasi polmonari (4).
Infiammazione e ipercoagulabilità locale
Nello studio MEGA (5) i partecipanti con pregressa polmonite nell’anno precedente avevano una maggiore probabilità di avere un tromboembolismo venoso (OR 5.0, 95% IC 3.9-6.3) rispetto ai partecipanti senza polmonite. Questo rischio era però più alto quando si considerava solo l’embolia polmonare (OR 8.1; 95% IC 6.2-10.6) nei confronti della sola TVP (OR 3.0, 95% IC 2.2-4.0) (5). Nella patologia polmonare l’infiammazione può giocare un ruolo importante perché attiva la coagulazione determinando uno stato di ipercoagulabilità locale come suggerito da Schultz e coll. (6).
I dati di Schneider e coll. (7) confermano il legame tra infiammazione ed ipercoagulabilità locale. Questi autori hanno studiato 35.772 pazienti con una prima diagnosi di broncopnuemopatia cronica ostruttiva ed un numero simile di controlli. L’OR è risultato significativo per l’embolia polmonare (OR 2.51; 95% IC: 1.62-3.87) ma non per la sola TVP. Il rischio per embolia polmonare aumentava con la gravità della malattia fino ad un OR di 7.4 (95% IC: 2.35-23.0).
Trombosi polmonare e anemia falciforme
Il fenomeno della falcizzazione, tipico della malattia falciforme (sickle cell disease-SCD), indotta dal genotipo omozigote dell’allele HbS, è una condizione grave che porta ad una esposizione di fosfatidiletanolamina e fosfatidilserina (PS) all’esterno della membrana dei globuli rossi. La PS ha, a sua volta, un’attività procoagulante in quanto offre una superficie per il legame dei fattori coagulativi (8). Questo fenomeno è quindi da considerare protrombotico.
In uno studio caso-controllo su 515 pazienti afro-americani con SCD e 555 controlli il rischio per EP è risultato significativamente aumentato (3.9 volte, 95% IC: 2.2–6.9), ma non quando veniva considerata la sola TVP (1.1; 95% IC: 0.65–1.9) (9). Anche una revisione sistematica ha rilevato che i pazienti con SCD avevano un significativo aumento del rischio per EP (OR: 2.1; 95% IC: 1.2–3.8) ma non per TVP (OR: 1.2; 95% IC: 0.9–1.7) (10).
Trombosi polmonare e malattia di Gaucher
Un altro esempio di come la trombosi polmonare possa giocare un ruolo significativo è la malattia di Gaucher (tipi 1-3). Si tratta di una sfingolipidosi, descritta per la prima volta nel 1882 da Philippe Gaucher. È una malattia rara, autosomica recessiva, indotta da mutazioni del gene GBA1. La conseguenza è una diminuita attività dell’enzima lisosomiale glucocerebroidasi che normalmente idrolizza la glucosilceramide (GlcCer) in ceramide and glucosio. La GlcCer si accumula nei macrofagi che diventano così le “cellule di Gaucher”. Queste cellule infiltrano il midollo osseo, la milza ed il fegato. Tuttavia, una ipertensione polmonare può essere trovata già nella fase di esordio della malattia (11).
I livelli di D-Dimero sono stati trovati significativamente più alti nei pazienti che presentavano un quadro tipo “vetro smerigliato” alla TC rispetto ai pazienti con quadri radiologici normali (p<0,001) (12). Ancora, Shitrit e coll. hanno trovato una relazione tra I livelli di D-Dimero ed il coinvolgimento osseo e polmonare (13). Gli autori hanno concluso che una trombosi dei piccoli vasi polmonari poteva svolgere un ruolo nella patogenesi dell’ipertensione polmonare della malattia. L’interpretazione, pur se non provata, era a favore di una attivazione della coagulazione da parte dei macrofagi trasformati in cellule di Gaucher. Un’attivazione quindi di queste cellule che, esponendo il fattore tessutale, attivano la coagulazione.
Trombosi polmonare e riproduzione assistita
Nel 2016 Grandone e coll. hanno descritto i dati del registro RIETE sul tromboembolismo venoso associato alla riproduzione assistita (14). I risultati hanno mostrato che l’EP isolata era significativamente più frequente della sola TVP quando la fertilizzazione in vitro non aveva successo (OR: 4.13; 95% IC: 1.4–12.4). Per spiegare questi risultati, gli autori hanno formulato l’ipotesi che una condizione infiammatoria insieme ad un aumento della concentrazione di fibrinogeno potrebbe essere la base predisponente per il deposito di fibrina nella circolazione polmonare.
Trombosi polmonare e COVID-19
Il concetto di “Trombosi Polmonare” è stato poi proposto nella patogenesi del coinvolgimento polmonare nell’infezione da Cov19 suggerendo che una coagulazione intravascolare locale con secondaria fibrinolisi fosse presente a livello dei vasi polmonari (15).
Successivamente, numerosi dati hanno confermato questa ipotesi dimostrando la presenza di una trombosi vascolare polmonare (16, 17, 18). Il ruolo della coagulazione e della fibrinolisi nell’infezione da Cov19 è stato poi descritto magistralmente dal Prof Coccheri nel 2020 (19). Egli ha sottolineato come nell’infezione da CoV19 il termine “Trombosi Polmonare” fosse da implementare come entità distinta dal tromboembolismo polmonare.
Recentemente, è stata posta l’attenzione sulla sindrome post-Covid, un prolungamento della malattia caratterizzato dalla presenza di deposizione di fibrina nei vari organi, incluso il polmone (20, 21).
Conclusioni
L’attivazione dell’immunità innata e della coagulazione, ancestralmente legate, possono spiegare perché la trombosi può sopraggiungere localmente nei polmoni. Una diagnosi di trombosi polmonare può non essere fatta in condizioni di patologie infiammatorie polmonari nelle quali un punteggio critico per valutare il rischio tromboembolico potrebbe non essere raggiunto. Lo stesso concetto dovrebbe essere applicato anche ai pazienti con malattie rare come la malattia falciforme o sottoposti a procedure come le tecniche di riproduzione assistita. La ricerca futura potrebbe essere importante nella malattia di Gaucher, possibilmente per un eventuale ruolo di un trattamento antitrombotico oltre alla terapia enzimatica sostitutiva.
A cura di
Prof. Francesco Marongiu, Dipartimento di Scienze Mediche e Sanità Pubblica, Università di Cagliari
Prof.ssa Doris Barcellona Unità Semplice Dipartimentale Emostasi e Trombosi, AOU Cagliari; Dipartimento di Scienze Mediche e Sanità Pubblica, Università di Cagliari
Versione per pazienti o non professionisti: “Embolia polmonare o trombosi?”
Bibliografia
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