Decorso clinico della trombosi venosa profonda nell’era degli anticoagulanti orali diretti (DOAC): conferme e sorprese

I DOAC hanno modificato profondamente il trattamento del tromboembolismo venoso (TEV). Rispetto agli antagonisti della vitamina K, hanno una farmacocinetica più prevedibile, dosaggi fissi e un rapporto tra benefici e rischi generalmente favorevole. Queste caratteristiche hanno reso più praticabile prolungare l’anticoagulazione, soprattutto nelle persone con TVP non provocata, tumore attivo o altri fattori di rischio persistenti. La conseguenza è che molti pazienti trascorrono oggi una parte molto più lunga della loro vita dopo la TVP in terapia anticoagulante.

Ci siamo quindi chiesti se questo nuovo approccio abbia cambiato non solo il rischio di recidiva, ma l’intera evoluzione clinica a lungo termine della malattia.

Le sperimentazioni randomizzate hanno dimostrato l’efficacia dei DOAC nella fase acuta e nella prevenzione secondaria, ma spesso hanno avuto un follow-up troppo breve per descrivere tutte le complicanze tardive. Oltre alle recidive di TEV, infatti, sono rilevanti la sindrome post-trombotica (PTS), i sanguinamenti da anticoagulanti, lo sviluppo di neoplasie e gli eventi cardiovascolari arteriosi. Per approfondire questi aspetti, abbiamo condotto uno studio retrospettivo multicentrico (DOAC-DVT) in un’ampia serie di pazienti consecutivi con TVP sintomatica degli arti inferiori, confermata oggettivamente e trattata con DOAC, recentemente pubblicato in EJIM (1).

Lo studio DOAC-DVT

Si è trattato di uno studio retrospettivo di coorte, che ha coinvolto 957 pazienti arruolati in 9 centri italiani, con valutazione centralizzata degli eventi clinici. Il monitoraggio è arrivato fino ad 8 anni, la durata mediana dell’osservazione 51 mesi. La popolazione includeva tre principali profili clinici: TVP non provocata: 524 pazienti (54,8%); fattori di rischio maggiori e persistenti (in larga prevalenza neoplastici): 124 (13,0%); fattori minori e/o transitori: 309 (32,3%). Merita rilievo la durata dell’anticoagulazione: mediana di 48 mesi (su un totale di 60 di follow-up) nella TVP non provocata, 36 mesi (su un totale di 40 di follow-up) in presenza di fattori persistenti e 12 mesi (su un totale di 50 di follow-up) quando erano presenti fattori minori e/o temporanei.

I risultati principali dello studio sono graficati nelle figure 1 e 2  ed analizzati separatamente.

Recidiva di TEV

Il rischio emerge soprattutto dopo l’interruzione. Durante il follow-up, 99 pazienti, cioè il 10,3%, hanno avuto una recidiva sintomatica di TEV (pari a 2,3 eventi per 100 anni-paziente). Solo 22 episodi si sono verificati mentre il paziente assumeva l’anticoagulante; i restanti 77 sono comparsi dopo la sospensione della terapia. L’interruzione dell’anticoagulazione è risultata associata a un aumento molto marcato del rischio di recidiva (HR = 12,0). Anche l’eccesso di peso corporeo risultava associato indipendentemente ad un rischio maggiore (HR =1,8).

Il messaggio clinico è che i DOAC sembrano efficaci nel contenere la recidiva mentre vengono assunti, ma la vulnerabilità trombotica di fondo non scompare necessariamente quando il trattamento termina. Ne esce una visione diversa della TVP: non sempre come un singolo episodio concluso dopo alcuni mesi di terapia, ma spesso come la manifestazione di una predisposizione trombotica variabile nel tempo. In quest’ottica, nei pazienti selezionati la terapia prolungata può rappresentare una strategia di controllo a lungo termine del rischio, da bilanciare periodicamente con il rischio emorragico. I DOAC, pertanto, sembrano sostanzialmente ininfluenti su un percorso che è virtualmente determinato dalla durata della terapia.

Sindrome post-trombotica: il ruolo delle recidive ipsilaterali

La sindrome post-trombotica (PTS), valutata con la scala di Villalta, si è sviluppata in 180 pazienti (18,8%), ed ha assunto caratteristiche di severità in 29. La frequenza era più elevata dopo TVP prossimale rispetto alla TVP distale isolata: 21,2% contro 9,9%. Il più forte fattore predittivo era una precedente TVP nello stesso arto, associata a un rischio oltre sei volte superiore di PTS. Anche una recidiva ipsilaterale durante il follow-up aumentava il rischio.

Questo dato suggerisce un possibile nesso causale importante: prevenire nuove trombosi nello stesso arto può ridurre anche il carico tardivo di insufficienza venosa, dolore, edema e limitazione funzionale associato alla sindrome post-trombotica.

Studi precedenti hanno suggerito che la PTS possa essere meno frequente con l’impiego dei DOAC rispetto agli antagonisti della vitamina K. Tuttavia, invitiamo alla prudenza: non è possibile attribuire direttamente l’eventuale beneficio alla classe farmacologica. Una parte dell’effetto potrebbe dipendere dalla migliore prevenzione delle recidive e dall’esposizione anticoagulante più prolungata.

Rischio emorragico: attenzione particolare nel primo anno e alla funzione renale

Gli eventi emorragici clinicamente rilevanti hanno interessato 86 pazienti (9,0% della coorte), con un’incidenza di 2,0 eventi per 100 anni-paziente. 29 sanguinamenti erano maggiori. Il rischio emorragico era concentrato soprattutto nel primo anno di trattamento e diminuiva in seguito, nonostante molti pazienti continuassero l’anticoagulazione.

La disfunzione renale (definita come clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min) era l’unico predittore indipendente di sanguinamento (HR = 2,4).

Il risultato sostiene due idee complementari: la terapia prolungata con DOAC può avere un profilo di sicurezza accettabile nei pazienti adeguatamente selezionati, ma richiede rivalutazioni regolari del rischio di sanguinamento, in particolare della funzione renale.

Sviluppo di nuova neoplasia: vigilanza clinica, non screening indiscriminato

Nel corso dell’osservazione, 58 pazienti (6,1%) hanno ricevuto una nuova diagnosi di neoplasia. La frequenza era maggiore dopo TVP non provocata (8,0%) rispetto alla TVP associata a fattori persistenti (3,2%), o minori/transitori (3,9%). I tumori non erano limitati alla fase immediatamente successiva alla TVP: l’incidenza restava relativamente stabile nel tempo.

Questo non giustifica uno screening prolungato e indiscriminato per tumori occulti, poiché le evidenze disponibili favoriscono indagini limitate. Tuttavia, rafforza la necessità di mantenere attenzione clinica e di garantire gli screening appropriati per età e sesso anche negli anni successivi alla TVP non provocata.

Eventi cardiovascolari arteriosi

Gli eventi arteriosi diventano un elemento decisivo. 99 (10,3% della coorte, con omogenea distribuzione nei tre gruppi di pazienti) hanno avuto un evento arterioso, esattamente lo stesso numero di quelli con recidiva venosa.

Si sono verificati 63 ictus ischemici o attacchi ischemici transitori, 27 eventi coronarici e 9 eventi arteriosi periferici; 31 eventi sono stati fatali. La disfunzione renale e il diabete erano predittori indipendenti di questi esiti (HR rispettivamente 2,5 e 2,0).

Sono molteplici i possibili meccanismi condivisi tra trombosi venosa e malattia cardiovascolare arteriosa: fattori di rischio comuni, infiammazione, disfunzione endoteliale, attivazione piastrinica e alterazioni metaboliche. Il dato non significa che l’anticoagulazione per TVP debba essere modificata con lo scopo di prevenire eventi arteriosi. Significa però che il follow-up non dovrebbe concentrarsi soltanto su recidiva venosa e sanguinamento. Dopo una TVP, diventa essenziale correggere i fattori di rischio principali di eventi cardiovascolari arteriosi (ipertensione, dislipidemia, diabete, fumo, insufficienza renale, sovrappeso/obesità e inattività fisica). Non è escludibile il vantaggio di una protezione terapeutica a lungo termine con la combinazione di basse dosi di DOAC con aspirina, che andrebbe testata in studi prospettici.

Interpretazione finale

Trattasi di uno studio retrospettivo, che non dispone di un gruppo contemporaneo trattato con antagonisti della vitamina K e non può dimostrare che siano i DOAC, di per sé, ad aver modificato la storia naturale della TVP. La durata e il dosaggio del trattamento sono stati determinati dai medici curanti, introducendo inevitabili bias. Tuttavia, la natura consecutiva e non selezionata della coorte, il lungo follow-up, la valutazione centralizzata degli eventi clinici e la valutazione simultanea degli esiti venosi, emorragici, post-trombotici, maligni e arteriosi offrono un’ampia prospettiva su ciò che ci si può attendere in pazienti con TVP gestiti con i DOAC.

Appare evidente che l’efficacia della prevenzione venosa secondaria, che i DOAC garantiscono in modo più efficace rispetto agli antagonisti della vitamina K anche e soprattutto per il crescente ampliamento della platea dei beneficiari, sta rendendo relativamente più importanti altri determinanti della prognosi, soprattutto il rischio cardiovascolare arterioso. La TVP va quindi considerata non solo come un episodio venoso isolato, ma come l’inizio di una traiettoria vascolare più ampia da monitorare nel lungo periodo.

Bibliografia:

1. Prandoni P, Barbar S, Camporese G, Zalunardo B, Noventa F; DOAC-DVT Investigators. The changing long-term clinical course of deep vein thrombosis in the direct oral anticoagulant era. Eur J Intern Med. 2026 Oct 22:107239. doi: 10.1016/j.ejim.2026.107239. Epub ahead of print. PMID: 42918642.