Dalla scoperta nelle isole Åland alle terapie di oggi: la storia della malattia emorragica ereditaria più comune ma meno conosciuta. Descritta per la prima volta nel 1926, la malattia di von Willbrand (dal nome del suo scopritore) è sempre rimasta un po' nell’ombra della “cugina” emofilia essendo ancora oggi più difficile da diagnosticare e dotata di meno presidi terapeutici. Nei cento anni dalla sua scoperta una rassegna pubblicata su Bleeding, Thrombosis and Vascular Biology ripercorre questo secolo mettendo in luce il ruolo decisivo della ricerca italiana, le attuali indicazioni delle linee guida e i bisogni ancora insoddisfatti per i pazienti che ne soffrono (1). Primo fra tutti, la formulazione di una diagnosi tempestiva e corretta.

Che cos’è la malattia di von Willebrand?

La malattia di von Willbrand (VWD) è una malattia genetica ereditaria che può colpire sia i maschi che le femmine. È dovuta alla carenza o all’alterato funzionamento del fattore di von Willbrand, una glicoproteina plasmatica che ha due importanti funzioni: favorire l’adesione delle piastrine ai vasi sanguigni e tra di loro (essenziale per arrestare il sanguinamento nella sua fase iniziale)) e proteggere\trasportare il fattore VIII della coagulazione (quello carente nell’emofilia A).

Le manifestazioni cliniche principali sono generalmente a carico della cute e delle mucose (ad esempio epistassi, sanguinamenti mestruali anomali o emorragie gastrointestinali). A seconda dell’entità e del tipo del difetto, le manifestazioni cliniche possono essere da lievi (più frequenti, spesso diagnosticate in età adulta dopo interventi chirurgici, estrazioni dentarie o altre procedure invasive) a molto severe,  ad esordio fin dall’infanzia.

Secondo i dati del registro italiano dei disturbi emorragici ereditari dell’Istituto Superiore di Sanità, la malattia si presenta in forma moderato-severa solo nel 23% dei casi a fronte del 58% dei casi di Emofilia A. Questa una possibile ragione della “minore attenzione” riservata alla patologia (1).

Tuttavia anche le forme lievi-moderate vanno individuate perché possono determinare perdite di sangue anomale (spesso mestruali) che, se protratte nel tempo, possono condurre ad importante anemizzazione e compromissione della qualità di vita delle  pazienti. Inoltre, anche le forme lievi e moderate non riconosciute possono mettere il paziente a rischio di severa emorragia in caso di eventi traumatici, parto, interventi chirurgici ecc. Guarda la spiegazione del Prof. Castaman.

 1926- 1975: dalla scoperta alla comprensione della malattia

Nel 1926 il medico finlandese Erik von Willebrand descrive una famiglia delle isole Åland con una tendenza al sanguinamento che da subito appare diversa da quella dell’emofilia, ma bisogna attendere quasi trent’anni perché venga scoperto che alla base della patologia vi è un’anomalia nella capacità delle piastrine di aderire ai vasi sanguigni. Non si sa ancora però a cosa sia dovuta (1).

Solo nel 1971 si individua la causa nella carenza di una proteina distinta dal fattore VIII a cui viene dato il noma di fattore di von Willebrand.  Nello stesso anno si osserva che un antibiotico, la ristocetina, fa agglutinare le piastrine dei soggetti sani ma non quelle dei pazienti: nascono così i primi test di laboratorio specifici.

In Italia, in quegli anni si getta il terreno per migliorare la cura e l’assistenza alle persone con patologie emorragiche.

Nel 1968 nasce a Milano la prima Associazione Italiana Emofilia, per iniziativa di Umberto Randi, Nicola Dioguardi e del giovane Pier Mannuccio Mannucci; lo stesso anno apre il primo Centro Emofilia italiano al Policlinico di Milano, che riceverà il supporto della Fondazione Bianchi Bonomi. Nel 1970, a Bologna, un piccolo gruppo di studiosi firma l’atto di fondazione della Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi (SISET).

Intanto giovani ricercatori italiani, come Maria Benedetta Donati, Giovanni de Gaetano Francesco Pareti, Zaverio Ruggeri e lo stesso Mannucci,  pubblicano studi miliari per la conoscenza dei meccanismi alla base della malattia di von Willebrand.

Una caratteristica che distingue la ricerca italiana è la  particolare attenzione all’osservazione del decorso clinico  dei pazienti affetti da VWD , con la descrizione, nel 1974 da parte di un gruppo di Vicenza,  di 13 famiglie colpite dalla malattia e, nel 1977, del primo registro italiano comprendente 100 casi.

Dal 1976 al 2025: cinquant’anni di progressi nella cura della malattia di von Willebrand…ma sempre un passo indietro rispetto all’emofilia

Se tra la fine degli anni ’70 e l’inizio degli anni ’80 i pazienti con emofilia A iniziavano ad essere gestiti al domicilio con i concentrati di fattore VIII le persone affette da VWD erano ancora trattate in ospedale con i crioprecipitati (derivati del plasma molto meno “specifici” per la malattia).

 Nel 1977 Pier Mannuccio Mannucci e collaboratori pubblicano su The Lancet il primo studio completo sulla desmopressina, un farmaco che stimola l’organismo a rilasciare il proprio fattore di von Willebrand “immagazzinato” nelle cellule endoteliali, ancora oggi importante presidio terapeutico per la VWD.

Una tappa importante è segnata dal1985, quando vengono clonati i geni dei fattori VIII e IX (coinvolti rispettivamente nell’emofilia A e B) e del fattore di von Willebrand, aprendo la strada allo studio delle basi molecolari. Ma se questo conduce allo sviluppo di fattori ricombinanti per il trattamento dell’emofilia che saranno disponibili dai primi anni ‘90, la VWD non avrà a disposizione questo tipo preparati fino a tempi ben più recenti.

Incredibilmente, alla base di quest’ultimo ritardo vi è stato un “paradosso” storico. Infatti, uno dei primi fattori ricombinanti per la cura dell’emofilia A conteneva anche il fattore di von Willebrand e quindi avrebbe potuto essere utilizzato per i pazienti affetti da VWD ma, per soddisfare la regola del “più puro è meglio è” della Food and Drug Administration (FDA) americana, il fattore di von Willebrand venne rimosso!

Ancora oggi rimangono importanti differenze e, mentre l’emofilia dispone di farmaci a lunga durata d’azione, di terapie non sostitutive e, soprattutto, della terapia genica, nel caso della VWD la ricerca iniziata negli anni ’80 non ha condotto ad una terapia genica a disposizione dei pazienti e, soprattutto, rimangono ancora molte più “aree grigie” riguardo la gestione della malattia.

Le linee guida

Tuttavia, le conoscenze disponibili hanno consentito la pubblicazione nel 2021 delle prima linee guida internazionali su diagnosi e terapia della malattia di von Willebrand, seguite, nel 2024, dalle linee guida italiane, elaborate dall’Associazione Italiana Centri Emofilia (AICE) e dalla Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi (SISET) allo scopo di adeguare le indicazioni alla realtà del nostro paese (2,3,4).

Il documento, pubblicato sul sito dell’Istituto Superiore di Sanità, offe importanti indicazioni sulla diagnosi e la terapia della VWD, sottolineando l’importanza di una valutazione clinica strutturata del sanguinamento (BAT score) non solo nei casi di malattia severa ma soprattutto in quelli, molto più frequenti, di malattia lieve-moderata.  Vengono inoltre proposti algoritmi diagnostici semplificati per facilitare la diagnosi e venire incontro alle “carenze strutturali” di test di laboratorio specifici, segnalata da molti centri emostasi e trombosi, come rilevato da una recente survey (1).

Le sfide del futuro

Fondamentale, sottolineano gli autori della review, è promuovere la ricerca su terapie innovative in grado di agire in modo mirato e, soprattutto, sulla gestione ottimale delle terapie disponibili (benefici e limiti della desmopressina nelle forme lievi-moderate, efficacia e sicurezza della profilassi fin dall’infanzia, dosaggio ottimale dei concentrati in chirurgia maggiore,  gestione dei sanguinamenti gastrointestinali e  criteri per la profilassi a lungo termine nelle forme gravi).

Tuttavia, per curare in modo adeguato è necessario arrivare a diagnosi più tempestive e mirate. A tal proposito gli autori mettono in luce la necessità di una maggiore sensibilizzazione sulla patologia e di una più attenta collaborazione tra i diversi specialisti che possono trovarsi di fronte a casi di VWD, come ematologi, ginecologi, medici di medicina generale, internisti ed altri.

Perché, dopo cento anni, la malattia di von Willebrand ha (forse) smesso di essere un’ombra dell’emofilia ma per chi ne soffre senza saperlo, la diagnosi resta il primo passo ancora da compiere.

 

Bibliografia
  1. Federici AB, Castaman G, Gresele P, Tosetto A. Von Willebrand Disease (VWD) 100 years after its first description: the research of Italian investigators for a better management of VWD patients. Bleeding Thromb Vasc Biol [Internet]. 2026 Oct. 9 [cited 2026 Nov. 4];5(4). Available from: https://www.btvb.org/btvb/article/view/580
  2. James PD, Connell NT, Ameer B. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5:280-300.
  3. Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von wille brand disease. Blood Adv 2021;5:301-25.
  4. Federici AB, Gresele P, Contino L, et al. Linee Guida – Diagnosi della malattia di Von Willebrand Ist. Super. di Sanità, Italy. 2024.
  5. Tosetto A, Castaman G, Coppola A, et al. Linee Guida – Terapia della malattia di Von Willebrand Ist. Super. di Sanità, Italy. 2024

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