Benché ci sia generale consenso sul fatto che le donne, a parità di condizioni, abbiano un aumentato rischio di complicanze emorragiche in corso di terapia con farmaci antitrombotici nei confronti del sesso maschile, la conflittualità della letteratura disponibile al riguardo ha sin qui sorprendentemente precluso l’inserimento del sesso femminile tra i fattori di rischio inclusi nella maggior parte dei modelli di rischio più comunemente utilizzati per la predizione del rischio emorragico in soggetti con tromboembolismo venoso (TEV).

Nella pratica clinica, pertanto, l’assegnazione di un farmaco antitrombotico in termini di intensità e durata non tiene oggi conto, se non in misura marginale, del sesso del paziente. Se questo è giustificato nella fase acuta del TEV, quando le scelte sono dominate dalla necessità di instaurare un provvedimento che riduca il rischio di morte e di embolia polmonare, è meno giustificato nel momento in cui si programma la durata della terapia.

Il sesso femminile è infatti, a parità di condizioni, associato ad una sensibile riduzione del rischio di recidive tromboemboliche nei confronti del sesso maschile una volta che la terapia anticoagulante è stata sospesa (1). Nella misura in cui si prendesse chiara consapevolezza di un eventuale aumento del rischio emorragico legato alla prosecuzione della terapia, è evidente che dalla disparità di sessi non si potrebbe più prescindere nel formulare un programma terapeutico a lunga scadenza. Tuttavia, questa conclusione non può che scaturire dai risultati di uno studio di vaste proporzioni che metta finalmente fine alle controversie e metta di fronte ad una realtà non più disattendibile. E’ quello che è stato fatto da un gruppo di ricercatori attingendo alle informazioni dell’ampio registro internazionale GARFIELD- VTE (2)

 L’analisi del registro GARFIELD-VTE

Nel periodo compreso tra il 2014 ed il 2017 sono stati arruolati nel registro GARFIELD-VTE 10.650 pazienti (equamente ripartiti tra uomini e donne) con un episodio documentato di trombosi venosa profonda (TVP) e/o embolia polmonare (EP), distribuiti in 418 centri in 28 paesi, con rappresentazione di tutti e 5 i continenti. Una volta premesso che le scelte relative alla tipologia, intensità e durata della terapia antitrombotica erano lasciate alla discrezione dei singoli investigatori, il programma prevedeva la registrazione prospettica della mortalità totale, ricorrenze di TEV, emorragie maggiori e minori, infarto miocardico o sindrome coronarica acuta, stroke o TIA nei tre anni di follow-up successivi all’arruolamento (2).

La mediana dell’età e del peso corporeo era simile nei  sessi. La proporzione dei fumatori era più alta nel sesso maschile (22.4 vs 9.6%). Simile era la distribuzione della tipologia di evento indice (TVP, EP o la combinazione delle due condizioni). Maschi e femmine avevano paragonabili prescrizioni di terapia parenterale da sola, antagonisti della vitamina K, DOAC e combinazione di agenti parenterali con antagonisti della vitamina K o DOAC. Nell’80% dei casi il DOAC somministrato era stato il rivaroxaban. I principali fattori di rischio per trombosi venosa erano similmente distribuiti nei due gruppi di pazienti.

Dopo l’aggiustamento per le (peraltro modeste) differenze nelle caratteristiche basali delle due popolazioni, ne è emerso un inequivocabile aumento del rischio di sanguinamento, sia maggiore (HR 1.25) che totale (HR 1.32) fra le donne rispetto agli uomini. Di grande rilievo il fatto che questo risultato era determinato in modo cruciale dalle emorragie a carico dei siti di sanguinamento specifici del sesso femminile (metrorragia e menorragia). Escludendo tale tipologia di sanguinamento, le differenze tra uomini e donne perdevano la significatività. Le donne avevano un rischio inferiore di recidiva di TEV (HR 0.82), infarto miocardico/sindrome coronarica acuta (HR 0.52) ed ictus/TIA) (HR 0.72) (2).

E’ interessante il rilievo che la differenza di rischio emorragico tra i due sessi era principalmente determinata da quanto era accaduto tra le donne assegnate a terapia con antagonisti della vitamina K rispetto agli uomini trattati con lo stesso farmaco. Per quanto riguarda le donne trattate con DOAC è stata registrata fra le donne una elevazione del rischio di sanguinamento totale, ma non di emorragie maggiori. Le donne trattate con terapia parenterale da sola avevano un rischio inferiore di recidiva di TEV e di sindromi coronariche acute rispetto agli uomini. Di rilievo anche il fatto che i risultati ottenuti nella totalità della coorte sono stati ampiamente confermati in un’analisi di sensibilità che escludeva i soggetti neoplastici (2).

Commento

I risultati del registro GARFIELD-VTE, a ragione della numerosità dei pazienti arruolati, della lunghezza del follow-up e del rigore con cui sono state raccolte le informazioni, sono destinati ad esercitare un impatto profondo sulla pratica clinica. Se da un lato ne è provenuta la conferma di una generale riduzione dei rischi trombotici (sia in campo venoso che arterioso) nel sesso femminile rispetto a quello maschile, dall’altro il considerevole aumento del rischio emorragico associato all’impiego degli anticoagulanti – tanto più evidente tra i soggetti candidati ai dicumarolici – esige che le scelte relative all’intensità e, soprattutto, alla durata della terapia anticoagulante tra le donne siano meditate con grande attenzione. E’ pur vero che i risultati perdono la significatività quando dall’analisi globale vengono scorporate le emorragie a carico della sfera genitale, ma questo nulla toglie alla valutazione generale, alla luce delle implicazioni che emorragie ripetute a carico della sfera genitale possono avere sulla qualità di vita e delle loro ripercussioni sulla cenestesi generale e su quella ematologica.

Dato che, ad eccezione che il VTE-PREDICT che tiene conto della disparità tra i sessi, soprattutto per quanto riguarda il diverso rischio di recidive tromboemboliche (3), nessun altro tra i modelli di rischio attualmente impiegati per la predizione del rischio emorragico assegna un punteggio diverso alle donne rispetto agli uomini, occorre fare mente locale a quanto abbiamo a disposizione.

Ci riferiamo ovviamente alla durata della terapia, dato che non sarebbe ragionevole adattare al sesso tipologia ed intensità dei farmaci in fase acuta di TEV. E ci riferiamo a quelle circostanze (TEV idiopatico od associato a fattori di rischio minori, così frequenti proprio nel sesso femminile) in cui c’è ancora incertezza sulle scelte ottimali.

Credo che, per lo meno tra le donne, occorra tenere conto dei modelli (in primis l’HERD002) che in queste categorie prevedono la sospensione della terapia anticoagulante dopo i primi tre mesi quando il punteggio (età > 60 anni, obesità, precoci manifestazioni post-trombotiche ed un D-dimero > 250 ng/ml in corso di terapia) è inferiore a 2 (4). A ciò si aggiunge che la scelta di un DOAC in alternativa ai dicumarolici sembra particolarmente raccomandabile tra le donne, anche se – soprattutto per quanto riguarda gli inibitori del fattore Xa – proprio le frequenti emorragie a carico della sfera urinaria e genitale rappresentano un aspetto di non trascurabile rilievo nella pratica clinica.

In conclusione, la durata ed il dosaggio della terapia anticoagulante dovrebbero essere ottimizzati in base al sesso del paziente. Questi risultati evidenziano l’importanza di un approccio personalizzato nella gestione del TEV, tenendo conto delle differenze di rischio tra uomini e donne.

 

Bibliografia
  1. Khan F, Rahman A, Carrier M, et al. Long term risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event: systematic review and meta-analysis. BMJ 2019;366:l4363.
  2. Prandoni P, Fluharty M, Schellong S, et al. Sex differences in venous thromboembolism outcomes: findings from the GARFIELD-VTE registry. Eur J Intern Med 2025 Aug 25:106492. doi: 10.1016/j.ejim.2025.106492. [Epub ahead of print].
  3. de Winter MA, Büller HR, Carrier M, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding with extended anticoagulation: the VTE-PREDICT risk score. Eur Heart J. 2023;44:1231-44.
  4. Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, et al. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ. 2008;179:417-26.