E’ noto il ruolo di alcuni fattori di rischio congeniti o acquisiti nello sviluppo di complicanze della gravidanza relativamente frequenti, come l’aborto ricorrente o il ridotto accrescimento intrauterino di un feto.
Tali fattori di rischio, che sono comunemente ricercati attraverso un prelievo di sangue per i cosiddetti “test della trombofilia”, possono esporre la donna anche allo sviluppo di una trombosi, cioè di un coagulo, nelle vene degli arti inferiori o nelle arterie polmonari (embolia polmonare). È per questa ragione che tali test vengono attualmente consigliati ad una donna che abbia avuto precedenti gravidanze complicate da aborti o trombosi venose, piuttosto che trombosi venose in corso di assunzione di pillola contraccettiva o anche nel caso in cui vi sia una storia familiare di trombosi venose o embolia polmonare.
Tuttavia, tali indagini non devono essere consigliate o prescritte alle donne che desiderino affrontare una prima gravidanza ed in assenza di una storia personale o familiare per trombosi venose, poiché la presenza relativamente frequente di positività ad uno o più test non consente di identificare quella donna che svilupperà una delle complicanze menzionate nel corso della gravidanza successiva.
È, invece, più utile, ai fini della identificazione di donne a maggior rischio di sviluppare queste condizioni, un monitoraggio delle condizioni generali (es: peso all’inizio della gravidanza, incremento ponderale nel corso della gravidanza, comparsa di varici, presenza di anemia da carenza di ferro, etc.) e della crescita e del benessere fetale (mediante ecografia). In coloro che risultassero essere portatrici di una o più condizioni di rischio, congenite o acquisite, potrà essere prescritto, in una gravidanza successiva, l’uso di farmaci che fluidificano il sangue, come l’aspirinetta o l’eparina in piccole dosi.
Test genetici per la trombofilia: quando sono appropriati
A proposito dell’appropriatezza dei test genetici per la trombofilia, credo sia utile richiamare che il test genetico per essere effettuato dovrebbe avere le seguenti caratteristiche:
- malattia ben definita
- incidenza conosciuta
- morbilità e/o mortalità significativa
- terapia efficace.
Inoltre, va sottolineato che i test per la trombofilia rientrano nel capitolo dei test di suscettibilità. Ciò vuol dire che la presenza della positività ad uno di essi si associa ad espressione fenotipica variabile e che la correlazione genotipo-fenotipo spesso non è possibile: la stessa mutazione, infatti, può essere associata a età d’esordio e gravità variabili, anche all’interno della stessa famiglia. Infine, altri fenomeni possono influenzare l’età d’esordio e la gravità clinica. È esperienza comune che solo all’interno di alcune famiglie con carrier per trombofilia, si manifesta la complicanza tromboembolica o quella ostetrica. Va da sé, dunque, che non ha alcuna utilità, anzi, essere addirittura dannoso in termini psicologici, quali alterazione di stili di vita, o pratici come le questioni assicurative, sottoporre tutti a tali test.
In questa survey della Società Italiana di Genetica Umana (SIGU)¹, si rilevava come i test biomolecolari fossero notevolmente aumentati (oltre 190.000) ed il 25% di essi fossero test per la ricerca di una trombofilia comune (Fattore V Leiden, Fattore IIA20210, ma anche C>T677 MTHFR, sic); solo il 16% viene consigliato nell’ambito di una consulenza genetica o specialistica. Nella stessa survey si rilevava come tra gli oltre 200 laboratori che svolgono test citogenetici o molecolari (uno ogni 200.000 abitanti!), solo il 40% avesse una certificazione ISO.
Mi pare qui necessario richiamare che le indicazioni allo screening trombofilico sono riassunte di seguito e scaricabili a questo link: Abbate R, d’Aloja E, D’Angelo A, De Stefano V, Dentali F et al. Screening di trombofilia ed indicazioni alla profilassi farmacologica in gravidanza.
Donne sintomatiche:
- con pregresso tromboembolismo venoso
- con aborti precoci ricorrenti (n≥3) o 1 pregressa morte endouterina ( >20 settimane)
- con pregressa pre-eclampsia, HELLP syndrome, abruptio placentae, ritardo di crescita intrauterino.
Donne asintomatiche:
- con storia familiare di tromboembolismo venoso
- con storia familiare di trombofilia ereditaria.
In assenza di una documentata storia personale o familiare di tromboembolismo venoso, lo screening di trombofilia non è suggerito nelle donne asintomatiche, gravide o che si accingono ad affrontare una prima gravidanza.
In conclusione, la corretta somministrazione dei test genetici prevede che essi vengano eseguiti esclusivamente quando sussistono specifiche indicazioni e prescrizioni (necessità di consulenza clinica integrata al test) e che si rispettino standard di qualità che rappresentano i requisiti minimi per garantire l’operatività e l’uniformità sul territorio nazionale.
Tutto ciò premesso, il management della gravidanza potrebbe variare in funzione della presenza di uno o più fattori di rischio, secondo quanto di seguito illustrato.
Definizioni
Aborto precoce:
- fino a 14 settimane compiute di gestazione (si conta dalla data dell’ultima mestruazione)
Aborto tardivo
- dal primo giorno della 15 sett fino alla 19 sett compiuta.
Morte endouterina del feto:
- dal primo della 20 settimana fino al termine.
Trombofilie lievi:
- FVLeiden in eterozigosi
- FIIA20210 in eterozigosi.
Trombofilie severe:
- positività a titolo medio-alto (> 40 GPL) per anticorpi anticardiolipina IgG e/o antibeta2GPIa IgG e/o Lupus anticoagulant
- eterozigosi doppia ( FV Leiden+FIIA20210)
- omozigosi FV Leiden e/o FIIA20210
- carenza congenita di Proteina C, Proteina S, antitrombina
- omocisteina plasmatica >50 micromol/L.
N.B. La Omozigosi TT677MTHFR non e’ una trombofilia; pertanto essa non va investigata.
Scenari possibili
Trombofilia Lieve:
- pregressi aborti precoci ricorrenti (2 con almeno 1 citogenetico fetale normale o 3 con cariotipo dei genitori normale), pre-eclampsia, neonato con basso peso alla nascita → profilassi con eparina a basso peso molecolare (EBPM) suggerita
- almeno 1 pregresso aborto tardivo o una Morte Endouterina del Feto → profilassi con EBPM raccomandata
- in assenza di storia ostetrica → raccomandata profilassi solo in puerperio.
Trombofilie severe:
- deve essere sempre considerata la profilassi eparinica in ragione del rischio tromboembolico.
Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA)
DEFINIZIONI
- Tecniche di I livello: Inseminazione Intrauterina (IUI).
- Tecniche di II livello: FIVET –ICSI.
- OHSS: Sindrome da iperstimolazione ovarica.
- Fattori di rischio aggiuntivi: obesità, età>38 anni, varici, immobilità (allettamento), anamnesi familiare (familiari di I grado) di tromboembolismo venoso.
SCENARI POSSIBILI
Per le Tecniche di I livello:
- Se su ciclo spontaneo → NO PROFILASSI
- Se si induce l’ovulazione con farmaci → stesso schema delle tecniche di II livello.
Per le Tecniche di II livello:
- Presenza della SOLA trombofilia LIEVE o di n. 1 fattore di rischio aggiuntivo → NO PROFILASSI.
- Presenza della SOLA trombofilia SEVERA → PROFILASSI CON EBPM. • Presenza di n. 2 fattori di rischio (compresa trombofilia lieve) → VALUTARE PROFILASSI CON EBPM.
- Presenza di n. 3 fattori di rischio (compresa trombofilia lieve) → SUGGERITA PROFILASSI CON EBPM.
- OHSS → RACCOMANDATA PROFILASSI con EBPM, da estendere anche in eventuale gravidanza per almeno 3 mesi.
Bibliografia
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- Grandone E, Brenner B, Piazza G. Concerns about the ALIFE2 trial. Lancet.2024 ;403(10423):246. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02338-3. PMID: 38245243.
- Grandone E, Antonucci E, Colaizzo D, De Laurenzo A, Cosmi B, Cini M, Legnani C, Testa S, Margaglione M, Palareti G. Venous Thromboembolism in Women of Childbearing Age: Insights from the START Registry. Thromb Haemost. 2023; 123(11):1060-1068.
- Grandone E, Ageno W. The Legacy of Edwards and Steptoe and the Windy Roads of Assisted Reproduction: Where Do We Stand with Venous Thromboembolism? Thromb Haemost. 2023 ;123(3):267-269.
- Grandone E, Barcellona D, Intrieri M, Tiscia G, Nappi L, Othman M. The ART of Thromboprophylaxis in the Prevention of Gestational Venous Thromboembolism. Semin Thromb Hemost. 2023 Jun;49(4):330-336.
