Benché ci siano informazioni sufficienti a considerare gli stati trombofilici ereditari (fattore V Leiden, variante G20210A della protrombina, difetti di antitrombina, proteina C ed S) come fattori associati ad un aumentato rischio di aborti ricorrenti nelle donne che ne sono portatrici (1), l’impiego che viene comunemente fatto dell’eparina a basso peso molecolare (EBPM) per scongiurare questo rischio è empirico e non adeguatamente sostenuto da evidenze scientifiche. Giungono pertanto opportuni i risultati di uno studio multicentrico, condotto randomizzando donne trombofiliche con storia di aborto a ricevere oppure no dosi profilattiche di EBPM per tutta la durata della gravidanza, allo scopo di verificarne il successo (2).
Il criterio di inclusione delle 326 donne randomizzate era la storia di almeno due aborti (anche non consecutivi) in presenza di uno degli stati trombofilici ereditari considerati. Le caratteristiche d’ingresso nello studio erano del tutto omogenee tra i due gruppi a confronto per quanto riguarda i parameteri anamnestici e clinici e la tipologia di stati trombofilici, in gran parte rappresentati dal fattore V Leiden e dalla mutazione protrombinica.
L’outcome principale dello studio era la frequenza di nati vivi. Outcomes secondari erano l’incidenza e la tipologia di aborto, gravidanza ectopica, terminazione della gravidanza e complicanze ostetriche comprensive di trombosi venosa profonda, embolia polmonare, pre-eclampsia, emolisi, elevazione degli enzimi di sofferenza epatica e piastrinopenia, gestazione di un bambino piccolo, distacco di placenta e parto prematuro (prima della 37ma settimana di gestazione). Piastrinopenia materna, episodi emorragici, reazioni cutanee ed anormalità neonatali rappresentavano i principali criteri di sicurezza. L’età media dei partecipanti era 33 anni. Il numero mediano di aborti precedenti la randomizzazione era pari a tre. L’eparina più comunemente utilizzata è stata l’enoxaparina (73%). La frequenza di nati vivi è risultata pari a 116 (72%) tra le 162 donne assegnate all’EBPM, e 112 (71%) delle 158 del gruppo di controllo (differenza assoluta = 0.7% (95% CI: da –9.2 a 10.6). OR dopo aggiustamento per le variabili d’ingresso 1.08 (95% CI: 0.65 – 1.78). Nessuna differenza tra i due gruppi anche per quanto riguarda gli endpoints secondari. La frequenza di reazioni avverse è risultata pari a 39 (24%) tra le donne assegnate all’eparina e 37 (23%) nel gruppo di controllo.
Lo studio ha pertanto dimostrato l’assenza di qualsiasi beneficio dell’EBPM sia per il raggiungimento dell’endpoint primario che di quelli secondari, a sostanziale parità di eventi indesiderati. Di rilievo l’omogeneità del risultato, che si è applicato a ciascuna delle anormalità trombofiliche analizzate anche se, per lo scarso numero di gravide con carenza di inibitori naturali, in particolare deficit di proteina C ed antitrombina (rispettivamente 13 e 7 pazienti in tutto), non è stato possibile eseguire l’analisi in questo sottogruppo.
La conclusione dello studio è palesemente a favore dell’inutilità di somministrare eparina a basso pm a dosi preventive per il miglioramento dell’esito della gravidanza in donne trombofiliche reduci da precedenti aborti. I promotori si spingono perfino a scoraggiarne la ricerca. Dato però che ho delle perplessità sull’inutilità della prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in gravide trombofiliche, non sono del tutto d’accordo su tale conclusione. Personalmente non lascerei una donna trombofilica senza una profilassi del TEV in gravidanza, soprattutto nell’ultimo trimestre della gravidanza stessa e nelle prime sei settimane successive al parto, del tutto prescindendo dall’attesa di un esito favorevole della gravidanza.
Bibliografia
- Middeldorp S, Naue C, Köhler C. Thrombophilia, thrombosis and thromboprophylaxis in pregnancy: for what and in whom? Hamostaseologie 2022;42(1):54-64.
- Quenby S, Booth K, Hiller L, Coomarasamy A, de Jong PG, Hamulyák EN, et al. Heparin for women with recurrent miscarriage and inherited thrombophilia (ALIFE2): an international open-label, randomised controlled trial. Lancet 2023;402(10395):54-61.
Per la perdita di gravidanza non mi pronuncio, ma per gli endpoints secondari:
1. Per basse dosi di EBPM intendono dosi profilattiche (ad es 4000 U di Enoxaparina)?
Perchè se oltre alla trombofilia severa erano presenti altri fattori di rischio come peso e/o età o altre
comorbidità forse il dosaggio non era adeguato (almeno dosi intermedie).
Cosa ne pensa?
Per basse dosi si intendono proprio quelle indicate dalla persona in causa, e che l’impiego di dosaggi più elevati a fronte di fattori di rischio addizionali non è giustificato dalle esperienze disponibili, se non nel periodo post-partum.
Un cordiale saluto
P. Prandoni