Lo studio APIDULCIS ha coinvolto circa 800 pazienti afferenti a 49 centri ospedalieri italiani con l’obiettivo di individuare pazienti a basso rischio di recidiva per i quali, dopo un anno di terapia con anticoagulanti orali per un primo episodio acuto di TEV (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) non provocato da fattori di rischio maggiori, potesse essere sicuro interrompere il trattamento farmacologico, inevitabilmente gravato da un rischio emorragico che, anche con i nuovi anticoagulanti orali diretti (DOAC), si conferma tra l’1 ed il 3% all’anno (emorragie maggiori e clinicamente rilevanti).

Nel mondo, sono circa 10 milioni le persone che affrontano un episodio di TEV ogni anno. Più di un terzo dei pazienti che hanno avuto un primo episodio non provocato da condizioni transitorie (come un intervento chirurgico o un trauma) andrà incontro ad una recidiva nei 10 anni successivi. Attualmente vi sono pochi strumenti per individuare quei pazienti che hanno una bassa probabilità di subire un nuovo evento; pertanto, le linee guida internazionali1 raccomandano di continuare, dopo i primi 3-6 mesi di terapia per un primo episodio di TEV non provocato, un trattamento anticoagulante a tempo “indeterminato”, se il rischio emorragico non è elevato.

Precedenti studi di management, tra i quali il DULCIS2, hanno documentato l’utilità di dosaggi ripetuti del D-dimero (con cut-off specifici per sesso ed età), effettuati sia durante che dopo la sospensione della terapia anticoagulante, per individuare pazienti con un basso rischio di recidiva che possono avvantaggiarsi di una sospensione del trattamento anticoagulante, una volta terminato il periodo di terapia per l’episodio acuto. Una successiva analisi del DULCIS3 ha messo in evidenza come questa procedura sia vantaggiosa soprattutto per i pazienti con età inferiore ai 65 anni, nei quali i valori di D-dimero sono più predittivi.

Tuttavia, questi studi di management sono stati condotti quando i farmaci in uso per la terapia anticoagulante orale erano gli antagonisti della vitamina K (Coumadin® o Sintrom®). Attualmente l’80-90% dei pazienti affetti da TEV è in terapia con i nuovi anticoagulanti orali diretti (DOAC). Due di questi (apixaban e rivaroxaban) sono stati autorizzati anche a basso dosaggio per la prevenzione delle recidive nel lungo periodo.

Lo scopo dello studio APIDULCIS è stato valutare se, in questo nuovo contesto, la procedura di sospensione della terapia anticoagulante tramite controlli ripetuti e con esito negativo del D-dimero continui ad essere vantaggiosa per il paziente o se sia, invece, più appropriato continuare con l’anticoagulante (apixaban) a dosaggio ridotto in tutti i soggetti. A tal fine, pazienti con un primo episodio di TEV non provocato (o associato ad un fattore di rischio minore), dopo aver completato almeno un anno di terapia anticoagulante, sono stati sottoposti a controlli ripetuti del D-dimero (al momento della sospensione e dopo 15-30-60 giorni). Quelli con D-dimero sempre negativo hanno sospeso il trattamento mentre quelli con D-dimero positivo hanno continuato (o ripreso al momento della positivizzazione) l’anticoagulazione con apixaban a dosaggio ridotto (2,5 mg due volte al giorno). Lo studio ha riguardato soggetti con meno di 75 anni (e più di 18) a rischio emorragico non elevato. Tutti i pazienti sono stati seguiti per 18 mesi.

Lo studio è stato interrotto precocemente per un eccesso di recidive di TEV tra i 286 pazienti (il 39,1% del totale) che hanno sospeso la terapia per un D-dimero sempre negativo, a fronte di un numero ugualmente molto basso di emorragie maggiori (due in ogni gruppo, prevalentemente post-traumatiche). Solo l’1,1% dei 533 pazienti che ha effettuato la terapia con apixaban a basso dosaggio per la presenza di D-dimero elevato ha avuto un evento (recidiva di TEV o emorragia maggiore) rispetto al 7,3% di quelli che hanno sospeso ogni trattamento (0,9 vs 6,2 per 100 anni-paziente p<0.0001). Il rischio di una recidiva di tromboembolismo venoso è risultato otto volte superiore nel gruppo che ha sospeso l’anticoagulazione (adjusted HR 8,2; 95%CI, 3,2-25,3). L’inclusione di pazienti dopo un anno di terapia (contro i 3 mesi consigliati dopo un TEV “provocato”) ha fatto sì che, verosimilmente, fossero inclusi nello studio pazienti già valutati ad alto rischio di recidiva dal curante. Nonostante ciò, il trattamento con apixaban a dosaggio ridotto si è dimostrato efficace e sicuro. Infatti, l’incidenza complessiva di trombosi venose ed arteriose nel gruppo in terapia è risultata dell’1,7%, confermando i risultati di studi precedenti (Amplify-Extension)4.

Da sottolineare come, nell’ APIDULCIS sia stata inclusa una percentuale (24,4%) di pazienti con un fattore di rischio “minore” associato all’insorgenza della trombosi (terapia ormonale, gravidanza o puerperio, viaggio più lungo di 4 ore, trauma lieve senza necessità di immobilizzazione o gesso, ridotta mobilizzazione, ricovero in reparto medico o chirurgia minore artroscopica o laparoscopica). In questo gruppo di pazienti gli eventi primari, dopo la sospensione della terapia anticoagulante per il D-dimero negativo, sono risultati significativamente inferiori rispetto al gruppo senza fattori di rischio (3% vs 9,7% p=0.0362). Inoltre, nonostante la differenza non abbia raggiunto la significatività statistica, verosimilmente per la scarsa numerosità del campione, le recidive tromboemboliche dopo la sospensione della terapia per D-dimero negativo, sono state meno frequenti nei pazienti più giovani (età < 51 anni) e nelle donne in cui l’episodio di TEV era associato alla terapia ormonale.

L’importanza di valutare anche pazienti con un primo episodio di TEV associato a fattore di rischio minore è messa in evidenza dalla discordanza delle linee guida. Infatti, se le linee guida dell’American College of Chest Physicians1 assimilano i pazienti con fattori di rischio maggiori e minori sconsigliando in entrambi il trattamento esteso (raccomandazione debole), quelle prodotte dalla Società Europea di Cardiologia (ESC)5, al contrario, suggeriscono un trattamento esteso nei soggetti con rischio di recidiva “intermedio”. Molti dei pazienti con fattori di rischio “minori” rientrano in quest’ultima categoria5.

“Nei pazienti con meno di 75 anni affetti da tromboembolismo venoso non provocato il trattamento esteso (oltre il periodo iniziale e di mantenimento) con apixaban 2,5 mgx2 è risultato sicuro ed efficace”- ha spiegato il Prof. Palareti, coordinatore dello studio- “in questo contesto il dosaggio seriato del D-dimero non ha consentito di individuare un gruppo di pazienti a basso rischio in cui fosse vantaggioso sospendere la terapia”- ha continuato- “tuttavia dobbiamo ricordare che i pazienti valutati erano tutti a basso rischio di emorragia e ad alto rischio di trombosi”. “Inoltre” – ha aggiunto il Prof. Palareti- “i nostri risultati indicano che il dosaggio del D-dimero può essere utile per evitare una indefinita anticoagulazione, quando il risultato del test sia negativo, nei pazienti con rischio più basso, come quelli in cui il primo evento di tromboembolismo venoso è stato associato ad un fattore di rischio minore”.

Lo studio APIDULCIS è uno studio spontaneo e no-profit, finanziato dalla Fondazione Arianna Anticoagulazione. L’Alliance BMS-Pfizer ha gratuitamente fornito il farmaco necessario alla sperimentazione.
I risultati della ricerca, presentati duranti il convegno, sono stati pubblicati su Blood Advances.

Bibliografia

  1. Stevens SM et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2021 Dec;160(6):e545-e608. doi: 10.1016/j.chest.2021.07.055. Epub 2021 Aug 2. PMID: 34352278.
  2. Palareti G, et al; DULCIS (D-dimer and ULtrasonography in Combination Italian Study) Investigators. D-dimer to guide the duration of anticoagulation in patients with venous thromboembolism: a management study. Blood. 2014 Jul 10;124(2):196-203. doi: 10.1182/blood-2014-01-548065. Epub 2014 May 30. PMID: 24879813.
  3. Palareti G, et al; DULCIS (D-dimer and ULtrasonography in Combination Italian Study) Investigators. D-dimer testing, with gender-specific cutoff levels, is of value to assess the individual risk of venous thromboembolic recurrence in non-elderly patients of both genders: a post hoc analysis of the DULCIS study. Intern Emerg Med. 2020 Apr;15(3):453-462. doi: 10.1007/s11739-019-02216-y. Epub 2019 Nov 5. PMID: 31691119; PMCID: PMC7165144.
  4. Agnelli G. et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368(8):699-708.
  5. Mazzolai L et al. Second consensus document on diagnosis and management of acute deep vein thrombosis: updated document elaborated by the ESC Working Group on aorta and peripheral vascular diseases and the ESC Working Group on pulmonary circulation and right ventricular function. Eur J Prev Cardiol. 2021 Jul 13: zwab088. doi: 10.1093/eurjpc/zwab088. Epub ahead of print. PMID: 34254133.
  6. Palareti G, Poli D, Ageno W, et al. D-dimer and reduced dose apixaban for extended treatment after unprovoked venous thromboembolism: the Apidulcis study. Blood Adv 2022