La gestione dei sanguinamenti maggiori in corso di terapia con anticoagulanti orali diretti è complessa ed è molto investigata. Uno studio ha concluso che il trattamento con andexanet alfa ha ridotto l’attività anti-FXa ed è stato associato a un’efficacia emostatica buona o eccellente nell’80% dei pazienti valutati
Andexanet alfa è un fattore Xa inattivo ricombinante modificato (FXa) progettato come antidoto contro i farmaci anticoagulanti diretti (DOACs) contro il FXa. ANNEXA-4 è uno studio di coorte multicentrico, prospettico, di fase 3b/4 che ha valutato l’uso di andexanet alfa in pazienti con sanguinamento maggiore acuto, trovando come, nei pazienti con sanguinamento maggiore associato all’uso di inibitori di FXa, il trattamento con andexanet alfa abbia ridotto l’attività anti-FXa e sia stato associato a un’efficacia emostatica buona o eccellente nell’80% dei pazienti.
Sono stati arruolati 479 pazienti con sanguinamento maggiore acuto entro 18 ore dalla somministrazione dell’inibitore del FXa. Gli endpoint primari di efficacia erano la variazione dell’attività anti-FXa rispetto al basale durante il trattamento con andexanet alfa e l’efficacia emostatica definita come eccellente o buona sulla base di una scala utilizzata in precedenti studi, a 12 ore dalla somministrazione del farmaco. La popolazione studiata includeva pazienti con livelli di attività anti-FXa al basale superiori a soglie predefinite (≥75 ng/mL per apixaban e rivaroxaban, ≥40 ng/mL per edoxaban e ≥0,25 UI/mL per enoxaparina), livelli che sono stati giudicati conformi ai criteri di sanguinamento maggiore (definizione modificata della International Society on Thrombosis and Haemostasis). Gli end-point di sicurezza comprendevano il sanguinamento maggiore, l’efficacia emostatica, gli eventi trombotici (stratificati in base al verificarsi prima o dopo il riavvio della profilassi e i decessi). Il potenziale endogeno mediano di generazione della trombina al basale e durante il periodo di follow-up era un end-point secondario.
Dei pazienti arruolati, l’81% era anticoagulato per fibrillazione atriale e il tempo mediano dall’ultima dose di farmaco anti Xa era di 11,4 ore, con 245 (51%) trattati con apixaban, 176 (37%) trattati con rivaroxaban, 36 (8%) trattati con edoxaban e 22 (5%) su enoxaparina.
Il sanguinamento era prevalentemente intracranico, l’attività mediana anti-FXa nei pazienti in apixaban è diminuita da 146,9 ng/mL a 10,0 ng/mL; nei pazienti con rivaroxaban è diminuita da 214,6 ng/mL a 10,8 ng/mL; in quelli trattati con edoxaban da 121,1 ng/mL a 24,4 ng/mL e nei pazienti con enoxaparina è diminuito da 0,48 UI/ml a 0,11 UI/ml.
Un’emostasi eccellente o buona si è verificata in 274 dei 342, nell’80% dei pazienti valutabili.
Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi trombotici si sono verificati in 50 (10%) pazienti; in 16, questi si sono verificati durante il trattamento con anticoagulante profilattico iniziato dopo l’evento emorragico. Non si sono verificati episodi trombotici dopo il riavvio della terapia anticoagulante orale. In alcune popolazioni, la riduzione dell’attività anti-FXa dal basale al nadir ha predetto in modo significativo l’efficacia emostatica nei pazienti con emorragia intracranica e una minore mortalità in pazienti di età <75 anni. Il potenziale endogeno mediano di trombina rientrava nell’intervallo normale entro la fine del bolo di andexanet alfa per 24 ore per tutti gli inibitori di FXa.
In conclusione, la gestione dei sanguinamenti maggiori in corso di terapia con gli anticoagulanti orali diretti è un evento complesso che può essere affrontato con diverse opzioni terapeutiche (quali sospensione del farmaco, carbone attivato o emodialisi per la rimozione del farmaco circolante, procedure chirurgiche o interventistiche per il controllo della sede di sanguinamento, somministrazione di antifibrinolitici, concentrati protrombinici o specifici antidoti). In questo contesto, lo studio ANNEXA-4 ha fornito risultati favorevoli all’utilizzo andexanet alfa, una molecola promettente con elevate percentuali di riduzione dell’attività anti-Xa e soprattutto di emostasi efficace, a discapito di un incremento degli eventi trombotici. Un’estensione di questo studio è in corso in Germania ed in Giappone e fornirà dati aggiuntivi di efficacia e sicurezza di questa innovativa opzione terapeutica.
Bibliografia
- Milling TJ Jr, Middeldorp S, Xu L, et al. Final Study Report of Andexanet Alfa for Major Bleeding With Factor Xa Inhibitors. Circulation. 2023;147(13):1026-1038.
