Quattro anticoagulanti orali ad azione diretta (NAO): dabigatran, apixaban, edoxaban e rivaroxaban sono stati approvati in molti paesi per il trattamento del tromboembolismo venoso (TEV), la prevenzione del TEV dopo l’artroplastica dell’anca e del ginocchio e la prevenzione dell’ictus ischemico in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV). Nei foglietti illustrativi dei NAO, non vi è indicato nessun aggiustamento della dose in ragione del BMI per i pazienti obesi.
Tuttavia, vi è incertezza sulla loro efficacia e sicurezza nella popolazione obesa; con obesi definiti dal National Institutes of Health come individui con un BMI tra 30 e 40 kg/m2 e l’obesità estrema come un BMI > di 40 kg/m2. Noi abbiamo esaminato i dati disponibili sull’uso dei NAO in pazienti obesi tramite PubMed.
Evidenze sull’efficacia del trattamento della TEV e sulla prevenzione dell’ictus nella FANV
Nessun importante trial randomizzato ha studiato in modo specifico l’efficacia e la sicurezza dei NAO nella popolazione obesa. Tuttavia, gli studi clinici di fase III includevano un numero moderato di pazienti obesi e la maggior parte includeva un’analisi di sottogruppo sull’efficacia del farmaco relativamente al peso.
Le conclusioni sono però limitate dalle incongruenze tra gli studi; nessuno dei trial di fase III riportava il numero di pazienti arruolati con un BMI > di 40 kg/m2 o i loro esiti clinici.
Evidenze sulla sicurezza del trattamento della TEV e sulla prevenzione dell’ictus nella FANV
Le prove relative alla sicurezza dei NAO nei pazienti obesi sono più limitate. Solo la metà dei principali trial di fase III includeva un sottogruppo di sicurezza che teneva conto del peso, ovvero: AMPLIFY, Hokusai-VTE, EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE e ROCKET-AF.
Nel complesso, il sottogruppo di analisi del peso suggerisce che i DOAC sono sicuri nei pazienti obesi.
Evidenze sull’efficacia e sulla sicurezza della tromboprofilassi post-artroplastica articolare
Anche se i grandi trial che hanno studiato i NAO per la tromboprofilassi in ortopedia includevano un numero limitato di pazienti obesi, nessuna delle pubblicazioni iniziali conteneva un’analisi del sottogruppo per peso. Successivamente, tuttavia, delle sottoanalisi sul peso sono state pubblicate per ciascuno dei quattro NAO.
Le percentuali di efficacia e sicurezza si sono dimostrate essere simili sia nei pazienti normopeso che in quelli obesi.
Evidenze sull’efficacia e sicurezza in base ai dati di PK/ PD
In assenza di trial randomizzati, gli studi di farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) integrano i dati fornendo approfondimenti sugli effetti del peso corporeo sulle concentrazioni plasmatiche del farmaco e sulla sua emivita.
Analisi di sottogruppi del dabigatran durante lo studio RELY hanno dimostrato una relazione inversa tra la concentrazione a valle ed il peso, con concentrazioni minime inferiori del 21% per il gruppo con peso corporeo elevato (> 100 kg) rispetto al gruppo di peso corporeo di riferimento (50-100 kg). Uno studio sulla PK del apixaban in volontari sani che includeva un confronto tra un gruppo di peso corporeo elevato (peso > 120 kg e BMI ≥ di 30 kg/m2) e un gruppo di riferimento (peso di 65-85 kg) ha mostrato una media inferiore del 31% al picco di concentrazione.
Sebbene non ci siano, fino ad oggi, studi che esaminino gli effetti del peso corporeo sulla PK del edoxaban, uno studio ha analizzato i dati aggregati di 11 trial clinici e ha incluso il peso corporeo come covariante (range tra 31 kg e 165 kg, con una media di 81,8 kg). E’ risultato che il peso corporeo ha influenzato significativamente la clearance non renale del edoxaban, con una riduzione nei soggetto con peso corporeo inferiore.
Due studi hanno esaminato gli effetti dell’obesità sulla PK del rivaroxaban.
Il primo ha esaminato la PK, in soggetti con peso corporeo molto elevato, in un piccolo studio con volontari sani e ha dimostrato concentrazioni plasmatiche di picco simili. Il secondo studio ha sviluppato un modello di PK per il rivaroxaban utilizzando dati aggregati di pazienti con TVP acuta da due studi di fase II (EINSTEIN-DVT e ODIXa-DVT) e non ha trovato differenze nei i livelli massimi di farmaco nel plasma.
Discussione
Analisi dei sottogruppi di pazienti obesi che sono stati inclusi negli studi di fase III suggeriscono che i DOAC sono efficaci e sicuri in questi pazienti. Tuttavia, questa conclusione deve essere messa in dubbio dalla mancanza di dati disponibili sui pesi con valori estremi (intesi come pazienti molto magri o molto grassi). Studi di PK/PD indicano che l’aumento del peso corporeo ha un modesto effetto complessivo sui parametri di PK dei DOAC negli obesi, ma suggerisce che vi sia una ridotta esposizione al farmaco, concentrazioni di picco più basse e emivite più brevi nei pazienti con i pesi corporei più elevati.
Le implicazioni cliniche di tali effetti sono sconosciute, ma sollevano preoccupazioni circa il sottodosaggio dei DOAC nei pazienti estremamente obesi.
Raccomandazioni della guida:
- Noi raccomandiamo una dose standard dei NAO in pazienti con BMI inferiore o uguale a 40 kg/m2 e peso inferiore o uguale a 120 kg per il trattamento e la prevenzione della VTE, la prevenzione dell’ictus ischemico e dell’embolia arteriosa sistemica nella FANV.
- Noi suggeriamo che i NAO non siano utilizzati in pazienti con un BMI > 40 kg/m2 o un peso > 120 kg, poiché sono disponibili solo dei dati clinici limitati e l’evidenza delle analisi di PK suggerisce che nei pazienti con obesità estrema diminuisce l’esposizione al farmaco, vi sono ridotte concentrazioni di picco e emivite più brevi, il che solleva preoccupazioni circa un possibile sottodosaggio.
- Se i DOAC sono utilizzati in un paziente con un BMI > 40 kg/m2 o un peso > 120 kg, suggeriamo di controllare un picco e un livello basale con test specifici per il farmaco. Se la concentrazione plasmatica rientra nell’intervallo previsto, la continuazione del DOAC sembra ragionevole. Tuttavia, se la concentrazione è al di sotto dell’intervallo previsto, suggeriamo di passare ai VKA piuttosto che aggiustare la dose del DOAC.
Bibliografia
Martin K et al. Use of the direct oral anticoagulants in obese patients: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016 Jun;14(6):1308-13.
