L’American Society of Hematology (ASH) e l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) , hanno pubblicato l’aggiornamento delle precedenti linee guida (2) alla luce degli studi clinici, condotti negli ultimi sei anni, che hanno riguardato in particolar modo l’utilizzo degli anticoagulanti orali diretti (rivaroxaban e dabigatran) per il trattamento del tromboembolismo venoso in età pediatrica.

Fortunatamente la probabilità che un episodio di trombosi venosa profonda o di embolia polmonare interessi un bambino è estremamente bassa nella popolazione generale (incidenza da 0,07 a 0,14 su 10 000) ma, se consideriamo i ragazzi ospedalizzati per altre patologie, l’incidenza aumenta fino a mille volte, con picchi che riguardano soprattutto i neonati e gli adolescenti.

Tuttavia, va considerato che, data la rarità della patologia e la paucità degli studi clinici randomizzati e controllati (RCT), la maggioranza delle raccomandazioni sono deboli (raccomandazioni condizionali basate su una bassa certezza dell’effetto), ad evidenziare l’importante ruolo dello specialista nell’individuare, in base alle singole situazioni cliniche, la più appropriata strategia terapeutica. Infatti, trattandosi spesso di bambini che hanno altre concomitanti e gravi patologie (ad esempio neoplasie), la generalizzabilità  delle raccomandazioni è inevitabilmente limitata.

Alcune novità

Tra le “novità”, il panel di esperti, sulla base principalmente dei risultati dello studio Kids DOTT (3), suggerisce la possibilità di effettuare 6 settimane invece che 3 mesi di terapia anticoagulante in pazienti con TEV provocato a “basso rischio” (sono stati esclusi i bambini con embolia polmonare, TEV ricorrente, persistenza di trombo occlusivo a sei settimane, trombosi associata a cancro, antifosfolipidi persistentemente positivi o trombofilia maggiore, nonché fattori di rischio persistenti per TEV). È importante evidenziare che, a differenza di quanto avviene nella normale pratica clinica, in questo studio la trombofilia è stata studiata in tutti i partecipanti (3).

Alcune indicazioni riguardano la trombosi venosa superficiale (TVS), e differiscono in base alla causa e alla sede: se la trombosi interessa una vena superficiale dell’arto superiore a causa della presenza di una catetere venoso periferico (CVP), viene suggerito di non utilizzare anticoagulanti mentre se la TVS  dell’arto superiore o inferiore non è legata alla presenza di CVP viene suggerito di anticoagulare il paziente, in particolare in presenza di vene varicose o neoplasia. Gli autori sottolineano l’importanza della valutazione caso per caso e l’incertezza su intensità e durata della terapia anticoagulante.

DOAC e trombosi venosa pediatrica

L’aggiornamento delle linee guida si basa principalmente sui risultati di due ampi RCT, i trial multicentrici EINSTEIN Junior (rivaroxaban vs standard of care) e DIVERSITY (dabigatran vs standard of care), e di un piccolo studio monocentrico (4,5,6).

Per i pazienti pediatrici con tromboembolismo venoso il panel suggerisce l’utilizzo di DOAC (rivaroxaban o dabigatran) rispetto alla terapia anticoagulante “standard of care” (eparina a basso peso molecolare [EBPM], eparina non frazionata [ENF], antagonisti della vitamina K [AVK] e fondaparinux) (raccomandazione 17, condizionale basata sulla scarsa certezza dell’evidenza degli effetti).

Gli autori riconoscono un lieve beneficio dei DOAC rispetto allo “standard of care” in relazione alla riduzione delle recidive, ad un più alto tasso di risoluzione del trombo e alla riduzione dei sanguinamenti maggiori, anche se evidenziano un leggero aumento dei sanguinamenti non maggiori ma clinicamente rilevanti (CRNMB).

È bene sottolineare che tutti i giovani pazienti inclusi negli studi hanno ricevuto un trattamento iniziale con terapia anticoagulante parenterale per almeno 5 giorni.

Limiti degli studi sui DOAC

Il panel di esperti evidenzia un limite alla generalizzabilità dei risultati del trial DIVERSITY, che ha confrontato dabigatran a dosaggio aggiustato per età e peso, con la terapia standard, legato alla procedura dello studio che prevedeva (a differenza della normale pratica clinica) la misurazione dei livelli plasmatici di dabigatran all’inizio della terapia ed un eventuale aggiustamento della dose. Gli autori sottolineano come il 10% circa dei partecipanti in trattamento con dabigatran siano usciti dallo studio per non avere raggiunto i livelli “terapeutici” decisi a priori nel protocollo. Inoltre, sono stati esclusi dall’arruolamento i bambini di età inferiore ai due anni nati prima della 37° settimana o con basso peso corporeo e quelli con severa insufficienza epatica o renale.

Anche lo studio EINSTEIN-Junior, che ha confrontato rivaroxaban con la terapia standard, non ha incluso pazienti di età inferiore a sei mesi con basso perso corporeo alla nascita e i soggetti con severa insufficienza epatica o renale.

Gli autori delle linee guida evidenziano la possibilità che si verifichino in misura maggiore perdite mestruali eccessive nelle ragazze in terapia con rivaroxaban, mentre l’utilizzo di dabigatran potrebbe essere maggiormente gravato dall’insorgenza di disturbi gastrointestinali.

 

Bibliografia
  1. Monagle P, Azzam M, Bercovitz R, et al. American Society of Hematology/International Society on Thrombosis and Haemostasis 2024 updated guidelines for treatment of venous thromboembolism in pediatric patients. Blood Adv. 2025;9(10):2587-2636. doi:10.1182/bloodadvances.2024015328
  2. Monagle P, Cuello CA, Augustine C, et al. American Society of Hematology 2018 Guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of pediatric venous thromboembolism. Blood Adv. 2018;2(22):3292-3316. doi:10.1182/bloodadvances.2018024786
  3. Goldenberg NA, Kittelson JM, Abshire TC, et al. Effect of Anticoagulant Therapy for 6 Weeks vs 3 Months on Recurrence and Bleeding Events in Patients Younger Than 21 Years of Age With Provoked Venous Thromboembolism: The Kids-DOTT Randomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA. 2022 Mar 22;327(12):1188. doi: 10.1001/jama.2022.3496.]. JAMA. 2022;327(2):129-137. doi:10.1001/jama.2021.23182
  4. Male C, Lensing AWA, Palumbo JS, et al. Rivaroxaban compared with standard anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism in children: a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2020;7(1):e18-e27. doi:10.1016/S2352-3026(19)30219-4
  5. Halton J, Brandão LR, Luciani M, et al. Dabigatran etexilate for the treatment of acute venous thromboembolism in children (DIVERSITY): a randomised, controlled, open-label, phase 2b/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol. 2021;8(1):e22-e33. doi:10.1016/S2352-3026(20)30368-9
  6. Eghbali A, Rahimi Afzal R, Sheikhbeygloo R, Eghbali A, Taherkhanchi B, Bagheri B. Dabigatran versus warfarin for the treatment of pediatric thromboembolism: a pilot randomized trial. Pharm Sci. 2020;26(3):338-342.