È opportuno utilizzare dosi ridotte di DOAC (invece che dosi standard) per la prevenzione di ulteriori episodi di TEV in pazienti che hanno avuto un evento (embolia polmonare o trombosi venosa profonda) non provocato e sono ad alto rischio di recidiva (per la presenza ad esempio di trombofilia severa, episodi ricorrenti di TEV o neoplasia)?

Questo dubbio esiste dall’immissione stessa in commercio dei DOAC, poiché i trial randomizzati controllati che hanno condotto all’approvazione delle dosi ridotte di apixaban e rivaroxaban per la prevenzione secondaria del TEV (AMPLIFY EXTENSION ed EINSTEIN CHOICE) hanno escluso proprio i pazienti a più alto rischio di recidiva, i quali avevano già una indicazione al proseguimento della terapia anticoagulante dopo il primo periodo (almeno 6 mesi) di trattamento con dose standard (2,3).

Inutile dire che sono proprio i pazienti che hanno la necessità di proseguire la terapia per lungo tempo (forse per tutta la vita), in quanto ad alto rischio di nuovi eventi trombotici, quelli che potrebbero avvantaggiarsi maggiormente di dosi ridotte di farmaco anticoagulante, al fine di diminuire l’inevitabile rischio emorragico legato alla terapia.

Pertanto, diversi gruppi di ricerca negli ultimi anni hanno condotto studi clinici per cercare di dare una risposta a questo quesito.

Di recente, sono stati infatti pubblicati due importanti trial randomizzati, uno focalizzato sullo studio dei pazienti neoplastici (APICAT) ed uno sui pazienti “genericamente” ad alto rischio di recidiva tromboembolica (RENOVE), che hanno condotto a risultati simili a supporto della sicurezza ed efficacia della dose ridotta, nonostante lo studio RENOVE non sia riuscito a dimostrare la non inferiorità di quest’ultima (4,5).

Dati incoraggianti quindi, sebbene non conclusivi, quelli sull’utilizzo delle dosi ridotte per la prevenzione secondaria del TEV nei pazienti ad alto rischio di recidiva, a cui si aggiungono ora quelli “real life” dello studio osservazione START2 (1).

Lo studio START2 HRR

L’analisi retrospettiva dello studio START2 relativa ai pazienti ad alto rischio di recidiva tromboembolica (HRR), ha esaminato la gestione a lungo temine dei pazienti con TEV non provocato recidivante e\o in presenza di trombofilia ereditaria severa (deficit di proteina C, di  proteina S o di antitrombina, omozigosi per mutazione del fattore V Leiden, omozigosi per mutazione del fattore II, doppia eterozigosi). E’ importante evidenziare che sono stati esclusi dall’analisi i pazienti con sindrome da anti fosfolipidi (trombofilia acquisita) i quali sono oggetto di studi dedicati e, se considerati ad alto rischio per triplice positività anticorpale, devono essere trattati preferenzialmente con AVK.

Lo studio START2 HRR ha incluso 487 pazienti, 376 affetti da episodi recidivanti di TEV e 111 da trombofilia severa (34 dei quali avevano anche avuto recidive di TEV); 11 persone hanno sospeso la terapia, 176 (36,1%) hanno continuato con la dose piena (standard) di anticoagulante e 311 (63,9%) con la dose ridotta di DOAC (nel 61,4% dei casi apixaban e nel 38,6% dei casi rivaroxaban). Il follow up mediano è stato di 4,2 anni (range 0,3-22,8 anni).

Pertanto, nella reale pratica clinica dei  “Centri trombosi” italiani che hanno preso parte allo studio, oltre il 90% dei  pazienti ad alto rischio di recidiva (HRR) ha continuato la terapia a lungo termine ma, sorprendentemente (data la mancanza di forti dati in letteratura a supporto di questa condotta terapeutica), il 63,9% ha continuato con dosi ridotte di DOAC. Nonostante ciò, le complicanze tromboemboliche in questi pazienti sono state in numero estremamente ridotto (0,4 per 100 anni-paziente), analogamente a quanto osservato nei pazienti trattati con dosi standard (0,4 per 100 anni paziente) (RR 1,2; 95%CI 0,2-6,6; p= 0,9). Come atteso è emerso un trend, anche se non statisticamente significativo, verso una riduzione delle emorragie, sia maggiori che non maggiori ma clinicamente rilavati, nel gruppo di pazienti in trattamento con dosi ridotte di DOAC (RR dosi standard vs ridotte 2,1; 95% CI 0,7-8,5; p=0.2).

Trombofilia severa

Un cenno particolare lo merita il sottogruppo di pazienti con trombofilia severa. Infatti, nonostante circa un terzo di soggetti con TEV non provocato presenti una alterazione trombofilica sottostante (nella maggior parte dei casi non severa), il rischio di recidiva legato a queste condizioni è ancora oggetto di dibattito a causa della scarsità di dati epidemiologici.  Nonostante ciò, si ritiene che una condizione di trombofilia severa, come quelle elencate in precedenza, si associ ad un rischio di recidiva da 3 a 20 volte superiore a quello dei pazienti che non presentano questa condizione (1).

Nel sottogruppo di 111 pazienti con trombofilia severa del registro START2, le recidive di trombosi venosa profonda sono state solo due (nessuna embolia polmonare), una nel gruppo in terapia con dose piena di DOAC (0,2 per 100 anni paziente) ed una nel gruppo in terapia con dose ridotta (0,5 per 100 anni- paziente) (1).

Questi dati sono in linea con quelli (non ancora pubblicati) recentemente presentatati al Congresso ISTH dal gruppo di ricerca dell’Università di Padova.

In conclusione

I dati del registro START2 appaiono supportare quanto effettivamente avviene nella reale pratica clinica e sono coerenti con quanto emerso dal recente trial controllato randomizzato RENOVE e dallo studio APIDULCIS (6). Quest’ultimo ha infatti documentato un tasso di recidiva di trombosi (in questo caso sia arteriose che venose) dell’1,7%  a 18 mesi nei pazienti in terapia con dosi ridotte di apixaban e considerati ad alto rischio di recidiva per la presenza di D-dimero elevato dopo la sospensione della terapia anticoagulante.

Tuttavia è necessario sottolineare che, tra i limiti degli studi osservazionali ve ne è uno particolarmente importante che è il “bias di selezione” ovvero, è possibile che almeno una parte dei pazienti mantenuti in “dose piena” di DOAC avessero un rischio di recidiva ancora più elevato degli altri per il sommarsi di fattori di rischio “non catturati” dall’analisi o avessero avuto un episodio trombotico particolarmente grave alla presentazione (ad esempio una embolia polmonare severa, che, come sappiamo tende a recidivare con un’altra embolia polmonare), tale da indurre il medico a proseguire con un dosaggio “pieno” ( o “standard”) di farmaco anticoagulante. Pertanto, l’efficacia delle dosi ridotte potrebbe essere risultata in parte “sovrastimata” perché utilizzata per pazienti a minor rischio rispetto ad altri.

In ogni caso non si può non constatare il basso tasso di eventi sia trombotici (0,4 per 100 anni-paziente) che emorragici (0,9 per 100 anni-paziente) nel gruppo di pazienti HRR dello studio START2, gestiti da Centri italiani esperti in trombosi e terapie anticoagulanti.

Leggi anche : Dosi ridotte di DOAC nel TEV ad alto rischio di recidiva

 

Bibliografia
  1. Poli D, Parisi R, Antonucci E, et al. Low-dose of direct oral anticoagulants for secondary prevention in patients at high risk for recurrence due to history of recurrent venous thromboembolic events or to severe thrombophilia: a retrospective analysis of the Italian START2 Registry. J Thromb Haemost. Published online August 11, 2025. doi:1016/j.jtha.2025.07.034
  2. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Porcari A, Raskob GE, Weitz JI and Investigators A-E. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. The New England journal of medicine. 2013;368:699-708.
  3. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, Bauersachs R, Beyer-Westendorf J, Bounameaux H, Brighton TA, Cohen AT, Davidson BL, Decousus H, Freitas MCS, Holberg G, Kakkar AK, Haskell L, van Bellen B, Pap AF, Berkowitz SD, Verhamme P, Wells PS, Prandoni P and Investigators EC. Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. The New England journal of medicine. 2017;376:1211-1222.
  4. Couturaud F, Schmidt J, Sanchez O, et al. Extended treatment of venous thromboembolism with reduced-dose versus full-dose direct oral anticoagulants in patients at high risk of recurrence: a non-inferiority, multicentre, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet. 2025;405(10480):725-735. doi:1016/S0140-6736(24)02842-3
  5. Mahé I, Carrier M, Mayeur D, et al. Extended Reduced-Dose Apixaban for Cancer-Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2025;392(14):1363-1373. doi:1056/NEJMoa2416112
  6. Palareti G, Poli D, Ageno W, Legnani C, Antonucci E, Bucherini E, Testa S, Paoletti O, Chistolini A, Serrao A, Martinelli I, Bucciarelli P, Falanga A, Tosetto A, Sarti L, Mastroiacovo D, Cosmi B, Visona A, Santoro RC, Zanatta N, Grandone E, Bertu L, Pengo V, Caiano L and Prandoni P. D-dimer and reduced-dose apixaban for extended treatment after unprovoked venous thromboembolism: the Apidulcis study. Blood advances. 2022;6:6005-6015.