L’estrema diffusione dei DOAC e la possibilità, tutt’altro che rara, che pazienti in terapia con DOAC arrivino in pronto soccorso (PS) con emorragie, trombosi (come ad esempio un ictus ischemico) ) o con la necessità di interventi chirurgici urgenti, rende sempre più pressante la necessità di disporre di metodiche in urgenza in grado di rilevare la concentrazione plasmatica di questi farmaci. La metodica di elezione è la determinazione quantitativa su plasma con test dedicati ma non tutti i laboratori hanno la disponibilità di questi test o la possibilità di erogarli nei tempi necessari e su tutto l’arco delle 24h. Per cercare di supplire, almeno in parte, a questa carenza sono stati sviluppati test rapidi su sangue (soprattutto test viscoelastici) e su urine in grado di dare una risposta, anche se solo qualitativa, in pochi minuti.

I test rapidi su urine (DOAC Dipstick test) sono già stati commercializzati in Europa ed in Italia, sulla base di studi che ne hanno documentato un’accuratezza superiore al 97% nell’individuare la presenza di DOAC nelle urine (cut-off di 30 ng/mL), confrontando l’esito del test rapido con la misurazione quantitativa (sempre sulle urine) tramite cromatografia (1). Il risultato del DOAC Dipstick test è solo qualitativo (positivo o negativo) ma può consentire di individuare la tipologia di anticoagulante orale diretto presente (DOAC anti-Xa o dabigatran) molto velocemente (risultati disponibili in 10 minuti).

Tuttavia, le concentrazioni di DOAC nelle urine possono essere da 20 a 100 volte superiori rispetto a quelle plasmatiche (o falsamente ridotte in caso di insufficienza renale severa). Pertanto, recentemente diversi studi si sono occupati di analizzare la correlazione tra i risultati del test rapido su urine e le concentrazioni plasmatiche dei DOAC misurate in laboratorio con metodiche quantitative (principalmente cromatografiche) (2-5).

In quattro lavori pubblicati recentemente (2-5) la sensibilità del test su urine nell’individuare concentrazioni plasmatiche≥ 30 ng/mL, precedentemente proposte come limite per poter ottenere un’emostasi efficace (6), è risultata ≥ 97% (maggiore per il dabigatran), quindi in grado di escludere la presenza di concentrazioni clinicamente rilevanti di DOAC nel sangue (pochi falsi negativi). La specificità è risultata più bassa e molto varabile tra i lavori (21-69% per i DOAC anti-Xa e 5.9-98% per dabigatran); essendo la specificità piuttosto bassa in caso di test positivo la concentrazione plasmatica del farmaco potrebbe comunque essere inferiore a 30 ng/mL (quindi sufficientemente bassa da consentire, ad esempio, eventuali procedure invasive). Ne consegue che, in caso di positività del test rapido, ulteriori valutazioni terapeutiche dovranno avvalersi di una misurazione plasmatica quantitativa (pertanto sarà comunque necessario un laboratorio che abbia a disposizione questa metodica).

In ogni caso va sottolineato come solo uno di questi studi sia stato condotto nel contesto clinico dell’emergenza/urgenza, dove il test dovrebbe trovare applicazione (2). In questa casistica, relativa a 265 pazienti afferenti al pronto soccorso per condizioni mediche acute non vi sono stati falsi negativi quando sono stati analizzati soggetti che assumevano dabigatran (ma erano solo 31), mentre vi è stato un 3% di falsi negativi tra chi assumeva DOAC anti-Xa (tutti in terapia con apixaban). La maggiore escrezione urinaria del dabigatran (80%) rispetto ad apixaban (25%) potrebbe rendere conto della maggiore sensibilità del test in corso di terapia con il primo farmaco. Nello stesso lavoro la specificità del test urine nell’individuare concentrazioni plasmatiche oltre il valore soglia di 30 ng/mL è risultata del 97.9% per il dabigatran e del 68.6% per i DOAC anti-Xa.

L’elevata percentuale (18.4%) di pazienti con compromissione renale, inclusi nello studio sopra citato potrebbe avere inciso sulla quota di falsi negativi (più alta che in altre casistiche). A questo proposito è importante ricordare che, poiché i DOAC vengono tutti escreti nelle urine (anche se in proporzioni variabili), le concentrazioni urinarie di questi farmaci possono variare a seconda della presenza di insufficienza renale (che ne, riduce l’escrezione), del tempo trascorso dalla precedente minzione o dall’ ultima assunzione del farmaco.

Pertanto, il test rapido su urine non può essere utilizzato in presenza di insufficienza renale severa (con Cl Cr <30 mL/min) o di urine di colore alterato (ad esempio per la presenza di iperbilirubinemia). Il DOAC Dipstick test è in grado di rilevare, tramite una “banda” dedicata, concentrazioni anomale di creatinina o colorazioni alterate delle urine tali da invalidare il test.

Nelle poche casistiche fin ora pubblicate la percentuale di pazienti in cui il test non poteva essere utilizzato per la presenza di una di queste due condizioni andava dal 7.8% nel caso di pazienti che afferivano ad un dipartimento di emergenza/urgenza al 2.3% in caso di pazienti afferenti a reparti medici (2-5).

In conclusione, Il test su urine è un test solo qualitativo (risultato positivo o negativo) che si propone di escludere la presenza di concentrazioni clinicamente rilevanti di DOAC nel sangue. Va da sé che la maggioranza dei pazienti in terapia anticoagulante cronica con DOAC avrà concentrazioni clinicamente rilavanti del farmaco in circolo , quindi avrà un test positivo. In questi casi l’effettiva concentrazione plasmatica potrà essere determinata solo con un test quantitativo su plasma.

Una delle perplessità iniziali circa l’uso del DOAC Dipstick, ovvero la valutazione visiva e quindi soggettiva dei risultati che può generare una certa variabilità inter-osservatore, è stata superata con la messa a punto di un piccolo strumento (DOASENSE Reader) che in modo oggettivo valuta il risultato del test. L’utilizzo del DOASENSE Reader) per la valutazione dei risultati ottenuti con il DOAC Dipstick è estremamente utile in situazioni di emergenza nelle quali può non essere presente personale specificatamente addestrato all’uso del test ed evita anche errori dovuti alla presenza di urine di colore non idoneo.

Pertanto, come sottolineato in un recente documento di consenso (6) questi test rapidi su urine, ancora in corso di studio, per quanto riguarda l’utilizzo in situazioni di vita reale (7), potrebbero trovare applicazione nell’ambito di algoritmi per il processo decisionale clinico in contesti di urgenza, in combinazione con i test di laboratorio quantitativi su plasma.

 

A cura di

Cristina Legnani- Fondazione Arianna Anticoagulazione 

Stefania Cavazza-Fondazione Arianna Anticoagulazione

 

Bibliografia

  1. Harenberg J, Beyer-Westendorf J, Crowther M, et al. Accuracy of a Rapid Diagnostic Test for the Presence of Direct Oral Factor Xa or Thrombin Inhibitors in Urine-A Multicenter Trial. Thromb Haemost. 2020;120(1):132-140. doi:10.1055/s-0039-1700545
  2. Merrelaar AE, Bögl MS, Buchtele N, et al. Performance of a Qualitative Point-of-Care Strip Test to Detect DOAC Exposure at the Emergency Department: A Cohort-Type Cross-Sectional Diagnostic Accuracy Study. Thromb Haemost. 2022;122(10):1723-1731. doi:10.1055/s-0042-1750327
  3. Margetić S, Ćelap I, Huzjan AL, et al. DOAC Dipstick Testing Can Reliably Exclude the Presence of Clinically Relevant DOAC Concentrations in Circulation. Thromb Haemost. 2022;122(9):1542-1548. doi:10.1055/a-1753-2748
  4. Örd L, Marandi T, Märk M, et al. Evaluation of DOAC Dipstick Test for Detecting Direct Oral Anticoagulants in Urine Compared with a Clinically Relevant Plasma Threshold Concentration. Clin Appl Thromb Hemost. 2022;28:10760296221084307. doi:10.1177/10760296221084307
  5. Papageorgiou L, Hetjens S, Fareed J, et al. Comparison of the DOAC Dipstick Test on Urine Samples With Chromogenic Substrate Methods on Plasma Samples in Outpatients Treated With Direct Oral Anticoagulants. Clin Appl Thromb Hemost 2023;29:10760296231179684. doi: 10.1177/1076029623117968
  6. Douxfils J, Adcock DM, Bates SM, et al. 2021 Update of the International Council for Standardization in Haematology Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants. Thromb Haemost. 2021;121(8):1008-1020. doi:10.1055/a-1450-8178
  7. Tan PS, Park PSW, Cody R, et al. Assessment of Direct Oral Anticoagulant Status Using the DOASENSE Dipstick in Thrombolysis Eligible Patients With Stroke: Proof-of-Concept Study. Stroke. 2023;54(4):e142-e144. doi:10.1161/STROKEAHA.122.041555