Prevenzione delle recidive di trombosi venosa superficiale: primo studio randomizzato con il mesoglicano

La trombosi venosa superficiale (TVS) è un problema molto comune. Generalmente ritenuta una patologia “benigna”, se particolarmente estesa o vicina alle vene profonde, può tuttavia complicarsi con trombosi venosa profonda o embolia polmonare (2). Le linee guida forniscono raccomandazioni, anche se deboli, sulla terapia in acuto della trombosi venosa superficiale (basate principalmente sul trial CALISTO) ma non vi sono indicazioni circa eventuali trattamenti per la prevenzione delle recidive a causa della  pressoché totale mancanza di studi clinici randomizzati controllati (3,4).

Lo studio METRO

Lo studio italiano METRO ha randomizzato 553 pazienti che avevano appena completato un periodo di trattamento “da linee guida” di 45 giorni con fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno per un episodio di TVS sintomatica (estesa per almeno 5 cm e distante almeno 3 cm dal circolo profondo) ad assumere mesoglicano 50 mg due volte al giorno o placebo per 12 mesi. La vena grande safena era interessata nel 69% dei casi. La popolazione in studio era mediamente in lieve sovrappeso (BMI 27) e circa un paziente su due presentava vene varicose. Il 38% delle persone aveva già avuto un episodio di TVS in precedenza. I pazienti sono stati seguiti per ulteriori 12 mesi dopo la sospensione della terapia (1).

La calza compressiva graduata è stata prescritta al 74,7% dei soggetti ma, come sempre accade quando si tratta di calza elastica, l’effettiva compliance dei pazienti è molto difficile da valutare e gli autori non forniscono dati a questo proposito.

272 persone sono state assegnate ad assumere mesoglicano e 281 ad assumere placebo in doppio cieco. Dopo un anno di trattamento non si è osservata una significativa riduzione dell’outcome primario composito (recidiva o estensione della TVS, trombosi venosa profonda prossimale sintomatica o asintomatica, distale sintomatica o embolia polmonare sintomatica), in chi ha assunto mesoglicano (21,8% contro 24,5%; HR 0,89 CI95% 0,62-1,29).

Tuttavia, il follow up successivo (sempre in doppio cieco) ha riservato delle sorprese. Infatti, a 24 mesi, i pazienti che avevano in precedenza assunto mesoglicano hanno presentato una riduzione significativa degli eventi (outcome secondario) di circa il 30% rispetto al gruppo in placebo (30,6% vs 41,5%; p=0,043). Una differenza quasi completamente guidata dalla riduzione delle recidive di TVS. Questo era particolarmente evidente se la trombosi superficiale era avvenuta in presenza di varici.  Fortunatamente non si è verificata nessuna embolia polmonare fatale né emorragia maggiore o clinicamente rilevante.

Come si può spiegare questo risultato dello studio METRO?

“L’interpretazione che possiamo dare è clinica-ha spiegato il prof. Giuseppe Camporese dell’Università di Padova– poiché il farmaco ha la caratteristica di poter “restaurare” la parete venosa (il glicocalice che è stato danneggiato dall’evento trombotico)…evidentemente il meccanismo con cui ciò avviene è lento e l’effetto ha avuto bisogno in questa classe di pazienti di accumularsi nel tempo (un anno di terapia) per avere una efficacia nella riduzione degli eventi oltre i dodici fino ai ventiquattro mesi”.

Infatti, diversi studi hanno documentato l’effetto del mesoglicano nel ridurre l’infiammazione della parete vascolare (alla base della patologia venosa cronica) e nel ripristinare il glicocalice endoteliale danneggiato (1). In particolare, un recente lavoro ha documentato che pazienti con varici agli arti inferiori trattati con mesoglicano, presentano livelli circolanti ridotti di marcatori biochimici di danno endoteliale (metalloproteasi, interluchine, sindecani) dopo tre mesi di trattamento (5).

L’interessante ipotesi avanzata dai ricercatori, che potrebbe costituire il presupposto per ulteriori studi, è che un anno intero di trattamento possa ripristinare in modo più completo l’integrità dello strato endoteliale e che ciò si possa tradurre in una riduzione a lungo termine degli eventi trombotici.

 La storia naturale della trombosi venosa superficiale

L’esperienza comune, sia dei medici che dei pazienti, è che la patologia, una volta risolta, tenda frequentemente a recidivare ma, fino ad oggi, mancavano informazioni sulla reale incidenza di nuovi episodi nel lungo termine. I pochi dati, retrospettivi, disponibili in letteratura, riportano fino al 15% di recidiva di trombosi venosa superficiale tra i 3 mesi ed i 5 anni dall’evento trombotico (2,3).

“E’  la prima volta che nella letteratura internazionale viene riportato un dato prospettico a lungo termine sul tasso di incidenza di recidiva nei pazienti che, terminato il trattamento, non fanno più terapia, come storia naturale della malattia” –ha spiegato Camporese.

In particolare, il 39 % dei pazienti assegnati al placebo dello studio METRO ha presentato una recidiva a due anni. Un’incidenza più che doppia rispetto al previsto che evidenzia l’impatto della patologia sulla qualità di vita dei pazienti e sui rischi a lungo termine.

Cautela nell’interpretazione dei promettenti risultati dello studio METRO è richiamata dagli autori per l’interruzione precoce dello studio a causa del lento arruolamento e per l’elevata incidenza di recidive di TVS nel gruppo in placebo, molto superiore rispetto a quanto riportato in precedenza.

Pertanto, in attesa di ulteriori studi clinici che confermino quanto emerso dallo studio METRO sull’efficacia clinica a lungo termine (anche dopo la sospensione del trattamento) di terapie mirate a ripristinare il glicocalice endoteliale, i risultati evidenziano la stringente necessità di porre attenzione ai fattori di rischio e implementare strategie di prevenzione delle recidive di trombosi venosa superficiale.

Camporese G. et al. eClinicalMedicine (2026)

Bibliografia

1. Camporese G, Bernardi E, Bortoluzzi C et al.Mesoglycan for long-term secondary prevention in patients with superficial vein thrombosis (METRO): a multicentre randomised clinical trial in Italy eClinicalMedicine, 2026; 97 DOI: 1016/j.eclinm.2026.104010
2. Decousus H, Quéré I, Presles E, et al. Superficial venous thrombosis and venous thromboembolism: a large, prospective epidemiologic study. Ann Intern Med. 2010;152(4):218-224. doi:10.7326/0003-4819-152-4-201002160-00006
3. .Jørgensen CT, Brækkan SK, Førsund E, et al. Incidence of venous thromboembolism, recurrence, and bleeding after isolated superficial vein thrombosis: findings from the Venous Thrombosis Registry in Østfold Hospital. J Thromb Haemost. 2024;22(2):526-533. doi:1016/j.jtha.2023.10.017
4. Decousus H, Prandoni P, Mismetti P, et al. Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in the legs. N Engl J Med. 2010;363(13):1222-1232. doi:1056/NEJMoa0912072
5. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2021;160(6):e545-e608. doi:1016/j.chest.2021.07.055
6. Santoliquido A, Carnuccio C, Santoro L, et al. Local and Systemic Endothelial Damage in Patients with CEAP C2 Chronic Venous Insufficiency: Role of Mesoglycan. Int J Mol Sci. 2025;26(9):4046. Published 2025 Apr 24. doi:3390/ijms26094046