Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) sono diventati i farmaci di prima scelta per la gestione antitrombotica della fibrillazione atriale in contesti ad alto rischio di stroke e per la gestione del tromboembolismo venoso (TEV) in fase acuta. Più incerto è invece il loro beneficio in pazienti con forme non tradizionali di fibrillazione atriale, come quella post-operatoria o rilevata tramite pacemaker, e nella gestione a lungo termine del TEV e di stroke di incerta interpretazione. Di conseguenza, si assiste frequentemente nella pratica clinica all’impiego di aspirina in sostituzione dei DOAC in contesti clinici in cui l’efficacia attesa dei DOAC non appare così evidente, e questo per la diffusa percezione di un rischio emorragico inferiore. È proprio così? Il rischio emorragico dell’aspirina è davvero inferiore a quello dei DOAC?

Del tutto recentemente a questo atteso quesito ha dato una risposta importante una meta-analisi di nove trials clinici controllati in cui l’efficacia e la sicurezza dei DOAC erano state testate nel confronto con aspirina per indicazioni diverse. Per questa finalità sono stati considerati solo gli studi in cui i DOAC erano stati impiegati a dosi terapeutiche (e pertanto eliminando dal confronto anche sottogruppi di pazienti che, all’interno dei medesimi trials, avevano ricevuto dosi inferiori) (1). Questa indagine nasce infatti da una esigenza ben precisa, quella cioè di testare le due categorie di farmaci a parità di condizioni. Per tale motivo sono stati esclusi dalla meta-analisi quegli studi, o quei sottogruppi di pazienti, in cui erano state testate dosi preventive dei DOAC. Presumibilmente, infatti, l’impiego di un DOAC a dosaggio inferiore a quello terapeutico comporta un minor rischio emorragico, rendendo il confronto meno equilibrato.

L’elenco dei nove trials metanalizzati include studi in cui i farmaci sono stati impiegati per la gestione antitrombotica della fibrillazione atriale, clinicamente apparente o subclinica (2-4), per la prevenzione secondaria dello stroke in soggetti con ictus di incerta interpretazione (5-9) e per la prevenzione a lungo termine del TEV (10).

Per quanto riguarda gli endpoints primari (emorragie maggiori ed intracraniche) non è stata rilevata un’apprezzabile differenza in termini di rischio emorragico tra aspirina e dosi terapeutiche dei DOAC. Nel dettaglio si possono però cogliere alcune differenze nel confronto tra aspirina ed i singoli DOAC. Per quanto riguarda apixaban e dabigatran, il rischio assoluto sia di emorragie maggiori che intracraniche è risultato simile a quello dell’aspirina. Anche se gli autori giustamente sottolineano che gli ampi intervalli di confidenza non consentono di escludere differenze clinicamente rilevanti tra i trattamenti, i risultati, almeno per quanto riguarda questi due farmaci, vanno in una direzione rassicurante. Non così invece per quanto riguarda il rivaroxaban, risultato associato al rischio sia di emorragie sia maggiori che intracraniche in misura superiore all’aspirina.

Le implicazioni di questi risultati, che sono in linea con quelli di un’altra recente meta-analisi destinata alle emorragie intracraniche (11), sono rilevanti. Anzitutto, nelle numerose circostanze in cui l’evidenza clinica orienterebbe per l’uso dei DOAC, pur in mancanza di un inequivocabile beneficio netto, ha poco senso ripiegare sull’impiego di aspirina, perché alla acclarata mancanza di beneficio si aggiunge un rischio emorragico di entità non inferiore (almeno per quanto riguarda il confronto con apixaban e dabigatran). In secondo luogo, quello che vale per i dosaggi terapeutici a maggior ragione si applica ai dosaggi preventivi dei DOAC. E questo con grande probabilità vale anche per il rivaroxaban, che invece a dosi terapeutiche appare gravato da un rischio emorragico superiore a quello dell’aspirina, e probabilmente superiore anche a quello imputabile all’impiego dei due farmaci ‘cugini’.

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Bibliografia

  1. Wang MK, Baskaran G, Razeghi G, et al. Bleeding risks with non-vitamin K oral anticoagulants versus single antiplatelet therapy: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Ann Intern Med 2025; doi: 10.7326/ANNALS-24-02132 [Epub ahead of print]. PMID: 39928949.https://doi.org/10.7326/ANNALS-24-02132
  2. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
  3. Shoamanesh A, Smith EE, Coutts S, et al. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants for stroke prevention in patients with atrial fibrillation and previous intracerebral hemorrhage (NASPAFICH) study [Abstract]. Presented at 11th World Stroke Conference, Montreal, Canada, 17–20 October 2018. Abstract no. 753.
  4. Healey JS, Lopes RD, Granger CB, et al. Apixaban for stroke prevention in subclinical atrial fibrillation. N Engl J Med 2024;390:107-17.
  5. Geisler T, Keller T, Martus P, et al. Apixaban versus aspirin for embolic stroke of undetermined source. NEJM Evid 2024;3:EVIDoa2300235.
  6. Diener H-C, Sacco RL, Easton JD, et al. Dabigatran for prevention of stroke after embolic stroke of undetermined source. N Engl J Med 2019;380:1906-17.
  7. Hart RG, Sharma M, Mundl H, et al. Rivaroxaban for stroke prevention after embolic stroke of undetermined source. N Engl J Med 2018;378:2191-201.
  8. Chen S, Cai D, Lai Y, et al. Dabigatran versus aspirin for stroke prevention after cryptogenic stroke with patent foramen ovale: a prospective study. Clin Neurol Neurosurg 2022;215:107189.
  9. Kamel H, Longstreth WT, Tirschwell DL, et al. Apixaban to prevent recurrence after cryptogenic stroke in patients with atrial cardiopathy: the ARCADIA randomized clinical trial. JAMA 2024;331:573-81.
  10. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, et al. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2017;376:1211-22.
  11. Coyle M, Lynch A, Higgins M, et al. Risk of intracranial hemorrhage associated with direct oral anticoagulation vs antiplatelet therapy: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 2024;7(12):e2449017.