La sindrome di Behçet è una rara malattia infiammatoria e multisistemica caratterizzata da diverse possibili manifestazioni cliniche che hanno fasi imprevedibili di recidiva e remissione. Sebbene questo disturbo complesso e multifattoriale possa essere dovuto a fattori infettivi, genetici, epigenetici e immunologici, la sua esatta patogenesi non è completamente conosciuta.
La sindrome di Behçet condivide alcuni aspetti clinici, fisiopatologici e terapeutici con le malattie autoimmuni e autoinfiammatorie, ma presenta anche caratteristiche distintive, come la sua distribuzione epidemiologica, lungo la “via della seta” che dal Giappone raggiunge, attraverso il Medio Oriente, il bacino mediterraneo. È ancora considerata in Italia una malattia rara anche se la sua frequenza è crescente sia per i movimenti migratori che per un aumento delle diagnosi dovuto ad una conoscenza sempre più diffusa della malattia.
Non esiste un biomarcatore validato né esistono caratteristiche istologiche in grado di identificare inequivocabilmente la sindrome di Behçet e la diagnosi si basa su segni e sintomi clinici. Sono stati sviluppati più di 15 set di criteri per la classificazione e la diagnosi, di cui tre sono comunemente utilizzati nella pratica clinica e negli studi epidemiologici.
La diagnosi si applica a gruppi eterogenei di pazienti con segni e sintomi diversi che si presentano da soli o coesistono nello stesso momento o in diverse fasi della malattia. Le manifestazioni cliniche della sindrome di Behçet sono molteplici: oculari (più spesso uveiti), cutaneo mucose (in particolare afte orali e genitali e pustolosi), articolari (artriti), neurologiche (soprattutto parenchimali), gastrointestinali (simili a quelle delle malattie infiammatorie croniche dell’intestino) e vascolari (venose e arteriose). In letteratura sono state descritte variazioni nella frequenza di ciascuna manifestazione della malattia, con differenze considerate probabilmente attribuibili a fattori demografici e geografici, e potenziali bias legati alla competenza specifica dei centri in cui sono stati condotti gli studi.
Manifestazioni vascolari (Angio-Behçet)
Fino al 40% dei pazienti con sindrome di Behçet, per lo più individui di sesso maschile, sviluppa eventi vascolari, solitamente nelle fasi iniziali della malattia.
Le manifestazioni più comuni sono la trombosi venosa superficiale (TVS) e la trombosi venosa profonda (TVP) che generalmente coinvolgono gli arti superiori o inferiori, portando spesso ad una sindrome post trombotica. La trombosi in sedi atipiche può coinvolgere la vena cava inferiore e superiore, le vene sovraepatiche con sindrome di Budd-Chiari, la vena porta, i seni venosi cerebrali (SVC) o il ventricolo destro.
Negli studi di imaging, l’ispessimento della parete della vena femorale comune è una caratteristica distintiva della sindrome di Behçet, in pazienti con e senza coinvolgimento vascolare, e un valore di cut-off maggiore o uguale a 0,5 mm mostra una buona sensibilità e specificità nel discriminare la sindrome di Behçet da controlli sani e da altri disturbi infiammatori.
Il coinvolgimento arterioso è una caratteristica frequente e specifica della sindrome di Behçet, con aneurismi che coinvolgono i distretti periferico, viscerale e polmonare. Il coinvolgimento venoso di solito precede il coinvolgimento arterioso; in particolare, la coesistenza di aneurismi arteriosi polmonari e trombosi venosa periferica è considerata la caratteristica della sindrome di Hughes-Stovin, descritta come una variante clinica della sindrome di angio-Behçet.
Inoltre, sono state riportate strette relazioni tra trombosi del seno durale e coinvolgimento dell’arteria polmonare, tra sindrome di Budd-Chiari e sindrome della vena cava inferiore (SVCI), e tra sindrome della vena cava superiore e SVCI.
Trattamenti farmacologici
Il trattamento della sindrome di Behçet si basa su diversi farmaci, come corticosteroidi orali o topici a basso dosaggio e colchicina per lievi manifestazioni mucocutanee e articolari.
I corticosteroidi per via endovenosa ad alte dosi sono combinati con farmaci antireumatici tradizionali o biologici per un coinvolgimento da moderato a grave, come ad esempio manifestazioni a livello oculare, vascolare, neurologico e gastrointestinale.
La gestione farmacologica si basa sulle raccomandazioni del 2018 dell’Alleanza europea delle associazioni di reumatologia (EULAR); tuttavia, studi clinici e ampi studi di coorte pubblicati dopo le raccomandazioni del 2018 hanno fornito nuove evidenze su alternative terapeutiche promettenti, identificate grazie alla crescente comprensione patogenesi della sindrome.
In particolare, il trattamento della sindrome di Behçet vascolare differisce a seconda del distretto interessato e della tipologia dell’evento. Gli immunosoppressori rappresentano la pietra angolare del trattamento degli eventi venosi e arteriosi, mentre il ruolo degli anticoagulanti è dibattuto.
Nei pazienti con coinvolgimento venoso in sede tipica, i glucocorticoidi e gli agenti immunosoppressori tradizionali (principalmente azatioprina, ciclosporina e ciclofosfamide) rappresentano il trattamento principale.
Nei pazienti con trombosi venosa refrattaria sono raccomandati gli inibitori del TNF-α, con o senza i tradizionali antireumatici, o l’interferone alfa (in casi selezionati), anche in combinazione con anticoagulanti. Nei pazienti affetti da malattia multirefrattaria stanno emergendo nuove evidenze per agenti alternativi, come baricitinib.
L’associazione di anticoagulanti e immunosoppressori (preferibilmente ciclofosfamide o anti-TNF-α) è raccomandata nella trombosi estesa delle vene maggiori, in particolare della vena cava e in pazienti con trombosi dei SVC o intracardiaca.
Per quanto riguarda il coinvolgimento arterioso, i pazienti che presentano aneurismi polmonari o aortici dovrebbero essere gestiti con glucocorticoidi ad alte dosi e ciclofosfamide o inibitori del TNF-α (in particolare infliximab). Nei pazienti refrattari a questi trattamenti di prima linea, uno studio pilota pubblicato nel 2022 suggerisce la potenziale efficacia di tocilizumab per i pazienti con coinvolgimento arterioso maggiore. I corticosteroidi e gli immunosoppressori (in particolare l’azatioprina) dovrebbero essere presi in considerazione per i piccoli aneurismi e l’azatioprina può essere utilizzata anche per il mantenimento della remissione. Gli aneurismi arteriosi periferici richiedono un intervento chirurgico o il posizionamento di uno stent a meno che non siano piccoli, asintomatici e associati a un basso rischio di rottura.
Per chi si occupa di trombosi la sindrome di Behçet rappresenta una non frequente ma possibile diagnosi differenziale tenendo anche conto che una TVP o una TVS possono essere la prima manifestazione di malattia specie in pazienti giovani
Bibliografia
Emmi G, Bettiol A, Hatemi G, Prisco D. Behçet’s syndrome. Lancet. 2024 Mar 16;403(10431):1093-1108. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02629-6. Epub 2024 Feb 22.
