Iniziano così cinquant’ anni di storia di Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi, di instancabile ricerca e di scoperte, riassunti dal prof. Vittorio Pengo, che di questa storia è stato uno dei principali protagonisti, e dal collega Prof. Nicola Pozzi, in un recente articolo pubblicato sul Journal of Thrombosis and Haemostasis (1).

La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) è una delle principali cause di ictus giovanile; è una patologia autoimmune caratterizzata dalla presenza di trombosi venose, arteriose o gravi patologie della gravidanza in soggetti che presentano positività agli anticorpi antifosfolipidi (aPL). La diagnosi di APS poggia su criteri clinici e laboratoristici ma, poiché la clinica può essere comune ad altre patologie, i test di laboratorio sono indispensabili per stabilire la presenza della Sindrome.

 

Il Lupus Anticoagulant (LAC)

Primo fra tutti il Lupus Anticoagulant (LAC), un test caratterizzato (se positivo) dalla normalizzazione di un test di coagulazione allungato tramite l’aggiunta di fosfolipidi,  che è il predittore più importante di eventi trombotici in pazienti con APS. Tuttavia, il LAC rimane di difficile esecuzione ed interpretazione, in mani non esperte, poiché numerosi fattori possono alterarne il risultato, ad esempio la terapia anticoagulante in corso o la presenza di infiammazione con elevati livelli di proteina C reattiva. Infatti, una recente indagine ha documentato che circa un quarto dei test può risultare falsamente positivo (2).

Queste incertezze nella interpretazione del LAC costituiscono un problema reale  in quanto la presenza della sua positività, insieme a quella degli anticorpi anti β2-glicoproteina I (anti-β2GPI) e anti-cardiolipina (aCL), non solo definisce la presenza della APS, ma anche la sua gravità, dalla quale dipendono le implicazioni terapeutiche (3). In particolare, i pazienti che risultano positivi a tutti e tre i test (LAC, anti-β2CPI e aCL), chiamati tripli positivi, non rispondono adeguatamente agli anticoagulanti orali diretti (DOAC) per il trattamento della trombosi e la prevenzione delle recidive (4); pertanto, in presenza di triplice positività le linee guida raccomandano di utilizzare antagonisti della vitamina K (AVK) (3).

Ciò può essere di estremo rilievo in alcune situazioni cliniche, come il verificarsi di una trombosi venosa non provocata in soggetti giovani. In questo caso, ad esempio, può essere molto importante già in acuto definire la presenza di APS con triplice positività, poiché cambiano le indicazioni terapeutiche. Ma, come detto prima, in acuto il LAC può essere falsamente positivo, anche per la necessaria concomitante terapia anticoagulante.

Per cercare di ovviare a questi limiti, la ricerca degli ultimi anni è stata incentrata da una parte sulla ottimizzazione dei test per il LAC, dall’altra parte sull’individuazione di test alternativi, immunologici, più facili da eseguire e più standardizzabili, che potessero però dare le stesse informazioni. Il più promettente di questi test è il dosaggio degli anticorpi anti fosfatilidserina/protrombina (aPS/PT).

Gli anticorpi antifosfatidilserina/ protrombina  (aPS/PT)

Più di cinquant’anni fa, diversi gruppi di ricerca identificarono la protrombina (PT) come possibile antigene di alcuni anticorpi anti-fosfolipidi. Ma la ricerca non diede i risultati sperati, finché non si ragionò sul fatto che la protrombina si lega a fosfolipidi anionici, in particolare la fosfatidilserina (PS): anticorpi diretti contro il complesso PS/PT (aPS/PT)si rivelarono infatti correlati con le manifestazioni trombotiche ed erano di frequente riscontro nei soggetti che presentavano positività al LAC.

Nel 2020, Pengo e colleghi evidenziarono per la prima volta che i livelli di aPS/PT sono persistentemente elevati in pazienti APS tripli-positivi con una storia di trombosi, individuando quindi soggetti “tetrapositivi”. Nel 2023 lo stesso gruppo ha documentato una correlazione tra la forza del LAC ed il titolo anticorpale aPS/PT, che li ha indotti ad ipotizzare e confermare sperimentalmente un ruolo causale di questi anticorpi nel determinare il fenomeno LAC. Di notevole interesse anche il riscontro che pazienti con un profilo aPL doppio positivo in assenza di LAC (es, aCL+, anti- β2GPI+, e LAC−) presentavano livelli di aPS/PT al di sotto del cut-off di positività (1).

“Data la forte associazione tra la forza del LAC ed il titolo anticorpale aPS/PT, ci siamo chiesti se gli anticorpi aPS/PT potessero essere utilizzati come “surrogato” del LAC, soprattutto quando questo non è effettuabile o i risultati non sono così facilmente interpretabili”-ha spiegato il prof- Vittorio Pengo.

I risultatati di successivi studi, riassunti in una recente metanalisi, sembrano confermare questa ipotesi (5).

Se il test anticorpale aPS/PT fornisca importanti informazioni aggiuntive per la diagnosi e la stratificazione del rischio in pazienti con sospetta APS, in aggiunta ai test attualmente disponibili, è ancora oggetto di dibattito all’interno della comunità scientifica.

“Per ora la risposta è NO se il LAC è forte- ha spiegato il prof. Pengo- in quanto in questi casi è improbabile che il LAC sia inficiato da problemi tecnici; tuttavia, noi pensiamo che possa essere SI quando il LAC è incerto o si pensa possa essere un falso positivo per la concomitante presenza di elementi confondenti come la terapia anticoagulante in corso o una condizione infiammatoria”.

Prospettive future

Tuttavia, attualmente la determinazione degli anticorpi aPS/PT, è ancora appannaggio di laboratori specializzati e presenta delle difficoltà nell’interpretazione dei risultati che non lo rendono facilmente utilizzabile in ambiti meno specialistici. Ma la ricerca non si è fermata a questi primi ostacoli. Recenti studi hanno infatti condotto ad una più approfondita comprensione dell’esistenza di diverse tipologie di anticorpi anti PS/PT con diverso impatto sulla coagulazione (alcuni, come ci si aspettava, possono avere al contrario un effetto anticoagulante).

Pertanto, nel 2021 è stato sviluppato ed è in corso di ulteriore valutazione il test aPT bio che, grazie alla presenza di una protrombina ricombinante che mantiene stabilmente la conformazione fisiologicamente presente nel circolo sanguigno, consente di individuare in modo più affidabile e riproducibile la presenza di autoanticorpi che possono aiutare ad individuare la presenza e la tipologia di APS.

 

Sono molti, quindi, i quesiti ancora aperti sulla APS e la sua diagnosi a cui la ricerca, anche quella di Fondazione Arianna Anticoagulazione, sta cercando di dare risposte.

Se vuoi conoscere su cosa stanno lavorando i ricercatori dello studio START-antifosfolipidi  di Fondazione Arianna Anticoagulazione,  leggi: START-antifosfolipidi: un registro indipendente nutrito dalla passione dei professionisti-La parola ai ricercatori

 

 

Leggi anche: Test diagnostici sindrome da anticorpi antifosfolipidi

 

 

Bibliografia:

  1. Pengo V, Pozzi N. Lupus anticoagulant and antiprothrombin antibodies: embracing the future. J Thromb Haemost. 2025 Jul;23(7):2262-2269. doi: 1016/j.jtha.2025.03.029. Epub 2025 Apr 6. PMID: 40199445; PMCID: PMC12182990.
  2. Pengo V, Biasiolo A, Gresele P, Marongiu F, Erba N, Veschi F,Ghirarduzzi A, de Candia E, Montaruli B, Testa S, Barcellona D, Tripodi A. Participating Centres of Italian Federation of Thrombosis Centres (FCSA). Survey of lupus anticoagulant diagnosis by central evaluation of positive plasma samples. J Thromb Haemost. 2007;5: 925–30.
  3. Tektonidou MG,et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis. 2019 Oct;78(10):1296-1304. doi: 1136/annrheumdis-2019-215213. Epub 2019 May 15. PMID: 31092409.
  4. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, Jose SP, Hoxha A, Ruffatti A, Andreoli L, Tincani A, Cenci C, Prisco D, Fierro T, Gresele P, Cafolla A, De Micheli V, Ghirarduzzi A, Tosetto A, Falanga A, Martinelli I, Testa S, Barcellona D, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood. 2018;132:1365–71.
  5. Zhu R, Cheng CY, Yang Y, Denas G, Pengo V. Prevalence of aPhosphatidylserine/prothrombin antibodies and association with antiphospholipid antibody profiles in patients with antiphospholipid syndrome: a systematic review and meta-analysis. Thromb Res.2022;214:106–14.