Un problema clinico particolarmente complesso è rappresentato dai pazienti con fibrillazione atriale che hanno avuto un’emorragia intracranica (ICH). Se non iniziamo o riprendiamo una terapia anticoagulante, questi pazienti presentano un rischio elevato di ictus ischemico; d’altra parte, l’anticoagulazione può aumentare il rischio di recidiva emorragica. Che cosa sappiamo di questo problema sulla base degli studi randomizzati presenti in letteratura?

Il primo è stato lo studio SoSTART, condotto nel Regno Unito (1). Sono stati arruolati 203 pazienti con fibrillazione atriale e pregressa emorragia intracranica spontanea, confrontando la terapia anticoagulante orale con la sua non somministrazione. Le recidive di emorragia intracranica sintomatica sono risultate numericamente più frequenti con l’anticoagulazione (8 vs 4), mentre gli ictus ischemici sono stati più frequenti nei pazienti non anticoagulati (19 vs 3).

Il secondo studio è stato APACHE-AF, condotto nei Paesi Bassi (2). Anche in questo caso sono stati inclusi pazienti con fibrillazione atriale e pregressa emorragia intracerebrale. Cinquanta pazienti sono stati trattati con apixaban e 51 non hanno ricevuto anticoagulazione. Per l’endpoint primario composito di ictus non fatale o morte vascolare non è emersa una differenza significativa (26% vs 24%).

Una prima metanalisi su dati individuali, COCROACH, ha incluso 412 pazienti con fibrillazione atriale e pregressa emorragia intracranica (3). Gli eventi cardiovascolari ischemici maggiori sono stati 9 nei pazienti assegnati all’anticoagulazione rispetto a 38 in quelli nei quali l’anticoagulazione veniva evitata. L’anticoagulazione ha quindi determinato una significativa riduzione degli eventi ischemici maggiori, mentre l’effetto sugli eventi emorragici maggiori è rimasto incerto.

Lo studio successivo è stato PRESTIGE-AF, che ha confrontato gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) con l’assenza di anticoagulazione in 319 pazienti (4). È stata osservata una marcata riduzione dell’ictus ischemico con i DOAC, accompagnata tuttavia da un aumento delle recidive di emorragia intracerebrale. Il number needed to treat (NNT) per prevenire un ictus ischemico è risultato pari a 13, mentre il number needed to harm (NNH) per determinare una recidiva di emorragia intracerebrale è risultato pari a 24.

Una successiva metanalisi di quattro trial randomizzati, comprendente complessivamente 653 pazienti con fibrillazione atriale e pregressa emorragia intracranica, ha confermato questo difficile equilibrio tra efficacia e sicurezza (5). L’anticoagulazione si associava a una significativa riduzione del rischio di ictus ischemico (RR 0,23; IC 95% 0,06–0,91), ma ad un aumento del rischio di recidiva di emorragia intracranica (RR 3,60; IC 95% 1,40–9,30). Non è stata osservata una differenza significativa nella mortalità per tutte le cause.

Lo studio ENRICH-AF al Congresso ESC 2026

Al Congresso 2026 della European Society of Cardiology (ESC) di Monaco sono stati presentati i risultati di ENRICH-AF, di gran lunga il più ampio studio randomizzato finora condotto in questa popolazione (6).

Lo studio ha incluso 948 pazienti con fibrillazione atriale e pregressa emorragia intracranica, randomizzati a edoxaban oppure a nessuna anticoagulazione; quest’ultima strategia poteva comprendere l’assenza di terapia antitrombotica oppure una terapia antiaggregante. In occasione di un’analisi ad interim, l’arruolamento dei pazienti con pregressa emorragia intracerebrale lobare o emorragia subaracnoidea della convessità (forma rara spesso legata all’angiopatia amiloide) è stato interrotto per l’elevato rischio di recidiva emorragica osservato in questi sottogruppi.

Dopo un follow-up medio di circa 28 mesi, l’endpoint primario di ictus o embolia sistemica si è verificato nell’11,8% dei pazienti trattati con edoxaban e nel 12,8% di quelli non anticoagulati, senza una differenza statisticamente significativa (HR 0,88; IC 95% 0,61–1,26; p=0,48) [6]. Edoxaban ha ridotto gli ictus ischemici e gli infarti miocardici, ma questo beneficio è stato controbilanciato da un aumento degli ictus emorragici. Le emorragie maggiori secondo i criteri ISTH sono risultate significativamente più frequenti con edoxaban: 11,6% vs 5,2% (HR 2,23; IC 95% 1,39–3,59) (6).

Commento

Considerando complessivamente questi studi, non abbiamo ancora una risposta definitiva alla domanda clinica fondamentale: come prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale che hanno già avuto un’emorragia intracranica?

L’anticoagulazione riduce il rischio di eventi ischemici, ma aumenta quello di recidiva emorragica. Il bilancio tra questi due effetti non può essere ricondotto semplicemente alla maggiore gravità dell’uno o dell’altro tipo di evento, ma richiede una valutazione individualizzata del rischio ischemico e di quello emorragico. Particolare importanza potrebbe avere l’identificazione di sottogruppi nei quali il rapporto beneficio-rischio dell’anticoagulazione sia più favorevole, tenendo conto anche della sede e dell’eziologia dell’emorragia intracranica e dei marker associati al rischio di recidiva. Ulteriori informazioni potranno derivare dalle analisi aggregate dei trial randomizzati, compreso un futuro aggiornamento della metanalisi COCROACH, che potrà integrare anche i nuovi dati di ENRICH-AF.

In conclusione, la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale e pregressa emorragia intracranica rimane un problema clinico complesso e non definitivamente risolto. I dati attualmente disponibili sottolineano soprattutto la necessità di una strategia individualizzata.

 

Bibliografia
  1. SoSTART Collaboration. Effects of oral anticoagulation for atrial fibrillation after spontaneous intracranial haemorrhage in the UK: a randomised, open-label, assessor-masked, pilot-phase, non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2021;20(10):842-853. doi:10.1016/S1474-4422(21)00264-7.
  2. Schreuder FHBM, van Nieuwenhuizen KM, Hofmeijer J, Vermeer SE, Kerkhoff H, Zock E, et al. Apixaban versus no anticoagulation after anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage in patients with atrial fibrillation in the Netherlands (APACHE-AF): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2021;20(11):907-916. doi:10.1016/S1474-4422(21)00298-2.
  3. Al-Shahi Salman R, Stephen J, Tierney JF, Lewis SC, Newby DE, Parry-Jones AR, et al. Effects of oral anticoagulation in people with atrial fibrillation after spontaneous intracranial haemorrhage (COCROACH): prospective, individual participant data meta-analysis of randomised trials. Lancet Neurol. 2023;22(12):1140-1149. doi:10.1016/S1474-4422(23)00315-0.
  4. Veltkamp R, Korompoki E, Harvey KH, Harvey ER, Fießler C, Malzahn U, et al; PRESTIGE-AF Consortium. Direct oral anticoagulants versus no anticoagulation for the prevention of stroke in survivors of intracerebral haemorrhage with atrial fibrillation (PRESTIGE-AF): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. 2025;405(10482):927-936. doi:10.1016/S0140-6736(25)00333-2.
  5. D’Anna L, Bax F, Abu-Rumeileh S, Barba L, Ornello R, Valente M, et al. Oral anticoagulation versus no anticoagulation for stroke prevention in patients with intracranial haemorrhage and atrial fibrillation: an updated meta-analysis of randomised controlled trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2025;96(10):919-927. doi:10.1136/jnnp-2025-336169.
  6. Shoamanesh A. ENRICH-AF: Edoxaban in intracranial hemorrhage survivors with atrial fibrillation. Presented at: ESC Congress 2026; August 29, 2026; Munich, Germany.

 

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