Si è recentemente svolto a New Orleans, dal 28 al 30 marzo, l’annuale congresso dell’American College of Cardiology, nel corso del quale sono stati presentati, e contestualmente pubblicati nelle maggiori riviste della Medicina Clinica (NEJM, Lancet, Circulation) i risultati di 4 trials clinici randomizzati di elevato interesse per i cultori della Medicina Vascolare, soprattutto per quanto attiene all’impiego di farmaci antitrombotici. Di seguito una breve descrizione di questi studi, seguita dalle implicazioni per la pratica clinica.

Trombolisi via catetere facilitata da ultrasuoni in pazienti con embolia polmonare a rischio intermedio (STUDIO HI-PEITHO)

In uno scenario clinico in cui la trombectomia con aspirazione del trombo sembrava prendere il sopravvento sulla fibrinolisi via catetere in pazienti con embolia polmonare (EP) a rischio intermedio (1) si inseriscono i risultati di un trial clinico controllato (HI-PEITHO) che ne rilanciano l’impiego con una procedura facilitata dagli ultrasuoni. Scopo dello studio è stato indagare se la fibrinolisi via catetere facilitata da ultrasuoni in combinazione con l’anticoagulazione possa migliorare gli esiti clinici dell’embolia nei confronti dell’anticoagulazione da sola (2).

Lo studio ha arruolato 544 pazienti con EP acuta che soddisfacevano i seguenti criteri: rapporto tra diametro telediastolico del ventricolo destro e sinistro ≥1.0, livelli elevati di troponina e almeno due indicatori di distress cardiorespiratorio (pressione arteriosa sistolica ≤110 mmHg, frequenza cardiaca ≥100 battiti al minuto o frequenza respiratoria >20 atti al minuto). I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 al gruppo d’intervento (fibrinolisi via catetere facilitata da ultrasuoni, utilizzando il sistema endovascolare EkoSonic, che consente un’infusione localizzata di basse dosi di alteplase)  od al gruppo di controllo, trattato con la sola anticoagulazione. La randomizzazione è stata stratificata per età (<75 anni vs ≥75 anni) e rapporto tra diametro telediastolico del ventricolo destro e sinistro (<1.5 vs ≥1.5). L’outcome primario era il composito di morte correlata all’embolia, scompenso o collasso cardiorespiratorio e recidiva sintomatica di EP entro 7 giorni dalla randomizzazione.

Eventi correlati all’outcome primario si sono verificati nel 4,0% dei pazienti del gruppo di intervento e nel 10,3% del gruppo di controllo (RR = 0,39; 95% CI: 0,20-0,77; P=0,005). La riduzione del rischio è stata principalmente attribuita ad una minore incidenza di scompenso o collasso cardiorespiratorio nel gruppo di intervento (3,7% vs 10,3%).

Non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi per quanto riguarda il rischio di sanguinamenti maggiori entro 30 giorni (4,1% nel gruppo di intervento vs 3,0% nel gruppo di controllo; P=0,64). Non si sono verificati episodi di emorragia intracranica in nessuno dei due gruppi. La mortalità complessiva entro 30 giorni è stata bassa in entrambi i gruppi (1,8% nel gruppo di intervento vs 1,1% nel gruppo di controllo).

I risultati dello studio suggeriscono che la fibrinolisi diretta tramite catetere facilitata da ultrasuoni, combinata con anticoagulazione, è più efficace della sola anticoagulazione nel ridurre il rischio di morte correlata all’embolia, scompenso cardiorespiratorio o recidiva sintomatica entro 7 giorni nei pazienti con EP acuta a rischio intermedio, senza accrescere il rischio di complicazioni emorragiche maggiori. I risultati dello studio HI-PEITHO riaccendono gli entusiasmi per l’impiego della trombolisi, che sembrava definitivamente tramontata dopo l’insuccesso del PEITHO (3). Sono ora necessari studi prospettici di confronto tra questa procedura e la trombectomia meccanica.

Chiusura dell’auricola sinistra in soggetti con fibrillazione atriale (Studio CHAMPION-AF)

Pur con i limiti di una metodica non scevra da inconvenienti, la chiusura dell’auricola sinistra è sempre più presa in considerazione nei pazienti con fibrillazione atriale, soprattutto in coloro che sviluppano eventi cardioembolici nonostante un’adeguata anticoagulazione ed in quelli che hanno controindicazioni alla terapia medica. Il percorso che sembrava portare irresistibilmente alla consacrazione di tale procedura è stato però inaspettatamente bloccato dalla recente pubblicazione dei risultati del CLOSURE-AF, che ha sollevato parecchie perplessità sulla sicurezza di tale procedura, soprattutto in presenza di alto rischio emorragico (4). Arrivano però nuovamente in suo soccorso i risultati del trial CHAMPION-AF, recentemente presentati al congresso dell’ACC e contestualmente pubblicati nel NEJM (5).

Trattasi di uno studio prospettico, controllato e randomizzato, progettato per confrontare la chiusura dell’auricola sinistra con gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) in pazienti con fibrillazione atriale a rischio di stroke. Sono stati considerati eleggibili per lo studio solo pazienti idonei alla terapia anticoagulante. 3000 pazienti con fibrillazione atriale ad alto rischio di stroke (punteggio CHA2DS2-VASc ≥2 per uomini e ≥3 per donne) sono stati assegnati in un rapporto 1:1 alla chiusura dell’auricola sinistra con dispositivo Watchman od a terapia convenzionale con DOAC e sono stati seguiti per 3 anni. Dopo l’impianto, i pazienti assegnati al dispositivo hanno assunto DOAC con aspirina, DOAC in monoterapia o duplice terapia antipiastrinica (a discrezione degli operatori) per 3 mesi, seguiti da monoterapia con aspirina o inibitore P2Y12. L’ endpoint primario di efficacia era un composito di morte per cause cardiovascolari, ictus (ischemico o emorragico) o embolia sistemica; l’endpoint primario di sicurezza eventi emorragici maggiori o clinicamente rilevanti non correlati alla procedura.

Dopo 3 anni, l’endpoint primario di efficacia si è verificato nel 5,7% dei pazienti del gruppo dispositivo e nel 4,8% dei pazienti del gruppo anticoagulazione. La differenza tra i gruppi è stata di 0,9 punti percentuali (95% CI: -0,8 a 2,6; P<0,001 per non inferiorità), dimostrando che la chiusura dell’auricola sinistra è non inferiore alla terapia con i DOAC. Gli eventi emorragici non correlati alla procedura si sono verificati nel 10,9% dei pazienti del gruppo dispositivo e nel 19,0% dei pazienti del gruppo anticoagulazione. La differenza è stata di   -8,1 punti percentuali (95% CI: -10,8 a -5,5; P<0,001 per superiorità), dimostrando che la chiusura dell’auricola sinistra è superiore alla terapia con DOAC per quanto riguarda la riduzione del rischio di sanguinamento. Il tasso di successo dell’impianto è stato del 98,8% e la chiusura efficace (perdita residua ≤3 mm) è stata osservata nel 98,6% dei pazienti a 4 mesi dall’impianto.

In conclusione, la chiusura dell’auricola sinistra rappresenta una valida alternativa alla terapia anticoagulante orale per i pazienti con fibrillazione atriale idonei agli anticoagulanti, esponendo ad un rischio di sanguinamento significativamente ridotto. Cautela richiedono però i pazienti ad alto rischio emorragico che, sulla base dei risultati del CLOSURE-AF (4), sono esposti ad un alto rischio di complicanze emorragiche periprocedurali.

Eparina non frazionata pre-ospedaliera in pazienti con infarto miocardico (Studio HEPARIN STEMI)

In un recente trial randomizzato (HELP-PCI), eseguito in Cina, il pretrattamento con eparina standard (UFH) aveva migliorato significativamente la pervietà dell’arteria correlata all’infarto e la prognosi di pazienti con STEMI candidati a rivascolarizzazione coronarica (PCI) (6). Tuttavia, in questo studio solo il 5% dei soggetti aveva ricevuto l’eparina al primo contatto clinico, mentre i rimanenti l’avevano ricevuta più tardivamente. L’obiettivo di uno studio presentato al congresso dell’ACC e contestualmente pubblicato in Circulation (HEPARIN STEMI) è stato quello di valutare efficacia e sicurezza di un trattamento preospedaliero con UFH (70-100 IU/kg) in pazienti con STEMI candidati a PCI nel confronto con lo stesso trattamento impartito subito dopo l’esecuzione dell’angiografia coronarica, e cioè prima della procedura di rivascolarizzazione (7).

Lo studio HEPARIN-STEMI ha previsto l’arruolamento di circa 300 pazienti con STEMI, arruolati in un rapporto 1:1 al braccio d’intervento (somministrazione di un bolo di UFH al primo contatto medico preospedaliero) od al gruppo di controllo. Tutti i pazienti avevano ricevuto aspirina (250-500 mg) al primo contatto medico preospedaliero.

L’endpoint primario di efficacia era il rilievo di un flusso TIMI di grado 2 o 3 nell’arteria correlata all’infarto durante l’angiografia coronarica; l’endpoint primario di sicurezza il sanguinamento BARC di grado 3-5 durante il ricovero.

La somministrazione preospedaliera di UFH al primo contatto medico ha migliorato significativamente la pervietà dell’arteria correlata all’infarto durante l’angiografia coronarica iniziale. Il flusso TIMI 2-3 nell’arteria correlata all’infarto è stato infatti osservato nel 43% dei pazienti trattati con UFH preospedaliero rispetto al 27% del gruppo di controllo (RR = 1,59; 95% CI: 1,27-1,98; p<0,001). E’ interessante il rilievo che la risoluzione precoce del sopraslivellamento del tratto ST è stata migliore nel gruppo trattato con UFH (65% contro 59%; p=0,047); e che i livelli medi di troponina I a 24 ore erano significativamente più bassi nel gruppo pretrattato con UFH rispetto al gruppo di controllo (30.357 ng/L contro 41.795 ng/L; p=0,036). Non sono state osservate differenze significative nel rischio di sanguinamento grave (BARC 3-5) tra i due gruppi (2,4% nel gruppo UFH preospedaliero contro 2,0% nel gruppo di controllo; RR = 1,16; 95% CI: 0,39-3,45; p=0,789), né differenze significative nella mortalità a 30 giorni (2,4% nel gruppo UFH preospedaliero contro 2,5% nel gruppo di controllo; p=0,937).

In conclusione, la somministrazione preospedaliera di UFH è risultata efficace nel migliorare la pervietà dell’arteria correlata all’infarto senza aumentare il rischio di sanguinamento. Questo approccio potrebbe essere adottato come pratica di routine nei pazienti con STEMI che vengono trasferiti per PCI primaria, soprattutto in reti di emergenza ben organizzate. L’infusione preospedaliera di UFH appare una strategia sicura, economica e ampiamente disponibile, che potrebbe contribuire a migliorare gli esiti clinici nei pazienti con STEMI. Un’ulteriore indicazione per l’intramontabile eparina non frazionata!

Clopidogrel vs apirina: effetti a lungo termine della monoterapia antipiastrinica dopo il completamento della duplice antiaggregazione a seguito di rivascolarizzazione coronarica (Studio HOST-EXAM)

Sebbene l’aspirina sia stata tradizionalmente l’agente di scelta per la prevenzione secondaria a lungo termine degli eventi cardiovascolari maggiori in soggetti reduci da rivascolarizzazione coronarica (PCI), studi recenti e meta-analisi hanno suggerito una superiorità della monoterapia con clopidogrel rispetto a quella con aspirina in questo contesto (8). Tuttavia, poiché la prevenzione secondaria dopo PCI è generalmente continuata indefinitamente, è necessario un follow-up oltre i primi anni per comprendere meglio gli effetti della monoterapia antipiastrinica. La subanalisi prespecificata dei risultati di un trial clinico randomizzato (HOST-EXAM) pubblicato nel 2021 (9) si propone di valutare gli effetti a 10 anni di distanza della monoterapia con clopidogrel rispetto a quella con aspirina in pazienti che avevano completato il periodo programmato (6-18 mesi) di duplice terapia antipiastrinica (DAPT) dopo PCI senza eventi clinici. I risultati di tale subanalisi sono stati presentati al recente congresso dell’ACC e contestualmente pubblicati nel Lancet (10).

Trattasi della subanalisi programmata a priori di un trial clinico prospettico, randomizzato, open-label e multicentrico, condotto in 37 centri in Corea del Sud (9). Quasi 5500 pazienti di età pari o superiore a 20 anni candidati a PCI con stent medicati che avevano completato il periodo programmato (6-18 mesi) di DAPT senza sperimentare eventi clinici erano stati assegnati in modo casuale a ricevere clopidogrel (75 mg una volta al giorno) o aspirina (100 mg una volta al giorno) per un periodo di 10 anni. Le due popolazioni erano del tutto confrontabili in termini di parametri anagrafici ed anamnestici, fattori di rischio, comorbidità, indicazioni per la PCI e terapie concomitanti. Endpoint primario dello studio era il composto da morte per tutte le cause, infarto miocardico non fatale, ictus, ricovero per sindrome coronarica acuta e sanguinamento maggiore (tipo ≥3 BARC).

Il clopidogrel è risultato associato ad un tasso inferiore di eventi del composito primario rispetto all’aspirina (25,4% vs 28,5%; HR = 0,86; 95% CI: 0,77–0,96; p=0,0050). Il numero necessario da trattare (NNT) per prevenire un evento primario è stato di 33 nella popolazione “intention-to-treat” e di 17 nella popolazione “per protocollo”. Per quanto riguarda gli endpoints secondari, il clopidogrel ha mostrato un tasso inferiore di eventi trombotici rispetto all’aspirina (17,3% vs 20,0%; HR = 0,82; 95% CI: 0,72–0,93; p=0,0024); ed ha ridotto il rischio di sanguinamenti totali (9,1% vs 10,8%; HR = 0,81; 95% CI 0,68–0,97; p=0,020). Simile la distribuzione della mortalità totale.

L’aderenza al clopidogrel è stata superiore rispetto all’aspirina (78,9% vs 74,8%; p<0,0004). L’aspirina è risultata associata ad una maggiore incidenza di interruzioni del trattamento, principalmente a causa di disturbi gastrointestinali e sanguinamenti minori.

Il vantaggio del clopidogrel nei confronti dell’aspirina è stato generalmente coerente tra tutti i sottogruppi predefiniti. Una riduzione del rischio più marcata è stata osservata nei pazienti con malattia renale cronica.

I risultati supportano la superiorità del clopidogrel rispetto all’aspirina per la prevenzione a lungo termine degli eventi cardiovascolari e cerebrovascolari avversi dopo PCI. Il clopidogrel ha infatti dimostrato benefici cumulativi nel ridurre gli eventi trombotici e di sanguinamento nel corso di 10 anni. La maggiore adesione al clopidogrel rispetto all’aspirina evidenzia inoltre una migliore tollerabilità del farmaco, in particolare per quanto riguarda i disturbi gastrointestinali. I risultati rafforzano le evidenze a supporto dell’uso del clopidogrel come terapia di mantenimento a lungo termine, in linea con le raccomandazioni delle linee guida europee del 2024 (classe I, livello A) (11).

Il ruolo dell’aspirina come terapia antipiastrinica di prima linea per la prevenzione secondaria a lungo termine dopo PCI dovrebbe essere riconsiderato, soprattutto nei sistemi sanitari (come nel nostro paese) in cui il clopidogrel è accessibile e poco costoso.

 

Bibliografia
  1. Schuster GR, Maciel RC, Merighi MC, et al. Catheter-directed mechanical thrombectomy without thrombolysis for intermediate-to-high-risk acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Cardiovasc Intervent Radiol 2026; doi: 10.1007/s00270-026-04416-4 [Epub ahead of print].
  2. Rosenfield K, Klok FA, Piazza G, et al. Ultrasound-facilitated, catheter-directed fibrinolysis for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2026; doi: 10.1056/NEJMoa2516567 [Epub ahead of print].
  3. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate riskpulmonary embolism. N Engl J Med 2014;370:1402-11.
  4. Landmesser U, Skurk C, Kirchhof P, et al. Left atrial appendage closure or medical therapy in atrial fibrillation. N Engl J Med 2026; doi: 10.1056/NEJMoa2513310 [Epub ahead of print].
  5. Doshi SK, Kar S, Nair DG, et al. Left atrial appendage closure or anticoagulation for atrial fibrillation. N Engl J Med 2026; doi: 10.1056/NEJMoa2517213 [Epub ahead of print].
  6. Chen J, Xu C, Qiu L, et al. Heparin administration at first medical contact vs immediately before primary percutaneous coronary intervention: the HELP-PCI trial. Eur Heart J 2025;46:3888-901.
  7. Fister M, Noc M, Radsel P, et al. Prehospital heparin administration in patients with STEMI undergoing primary PCI: HEPARIN STEMI randomized controlled trial. Circulation 2026; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.126.079839 [Epub ahead of print].
  8. Valgimigli M, Choi KH, Giacoppo D, et al. Clopidogrel versus aspirin for secondary prevention of coronary artery disease: a systematic review and individual patient data meta-analysis. Lancet 2025;406:1091–102.
  9. Koo BK, Kang J, Park KW, et al. Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention (HOST-EXAM): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, multicentre trial. Lancet 2021;397: 2487–96.
  10. Kang J, Park S, Yang HM, et al. Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention: 10-year follow-up of the HOST-EXAM trial. Lancet 2026; doi: 10.1016/S0140-6736(26)00422-8 [Epub ahead of print].
  11. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, et al. 2024 ESC guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2024;45:3415–537.