Infatti, come è noto, sono proprio gli anziani quelli maggiormente colpiti dalla fibrillazione atriale (FA), che interessa nell’80% dei casi persone con più di 65 anni, ed il cui rischio aumenta con l’aumentare dell’età (1). Secondo una analisi dello studio Framingham, circa una persona su tre, nei paesi occidentali industrializzati, svilupperà FA nell’arco di vita dopo i 65 anni (2).

Stando alle principali linee guida internazionali (3-5), un’età superiore ai 75 anni rappresenta di per sé un’indicazione all’anticoagulazione, attribuendo un punteggio di 2 al CHA₂DS₂-VA score. Tuttavia, le stesse linee guida ESC 2024 precisano che “Non sono disponibili evidenze sufficienti per la terapia anticoagulante orale nei pazienti anziani, fragili, quelli in polifarmacoterapia, con deficit cognitivo\demenza…”(3).

Pertanto, è inevitabile constatare, insieme agli autori della review (1), i limiti delle linee guida disponibili, incentrate sulla singola patologia, alla luce della complessità del paziente anziano con FA, che nel 39-51% presenta caratteristiche di fragilità e polimorbidità (quindi polifarmacoterpia) (1).

Per avere una dimensione del problema è interessante notare che per un ipotetico paziente con cinque comuni condizioni croniche, seguire le linee guida nella pratica clinica comporterebbe 12 farmaci al giorno (alcuni dei quali interagiscono), 14 attività come esercizio fisico e raccomandazioni dietetiche (alcune delle quali in conflitto), molteplici visite cliniche e costi vivi, con scarso accenno alla considerazione delle priorità dei pazienti (1).

“Per questa popolazione, curare la fibrillazione atriale applicando le evidenze e le linee guida esistenti senza contesto può portare a più danni che benefici e potrebbe non coprire ciò che conta di più per i pazienti”-dicono gli autori (1).

Il modello proposto per la gestione della FA nel paziente anziano è quindi basato sullo stato funzionale e la presenza di comorbidità (figura) (1).

Pertanto, se un paziente è “in forma”, attivo e con poche patologie associate, l’applicazione delle linee guida darà buoni risultati ma se il paziente è fragile o polimorbido è necessaria una attenda personalizzazione delle cure che non può prescindere da una valutazione multidisciplinare (1).

Ciò anche alla luce della sempre maggiore importanza assunta negli ultimi anni da procedure per il controllo del ritmo come l’ablazione transcatetere (opzione che è diventata di prima scelta secondo le linee guida ESC 2024) e di metodiche per la prevenzione del cardioembolismo come la chiusura dell’auricola sinistra, che possono portare ad evitare la prosecuzione della terapia anticoagulante a lungo termine in alcuni pazienti, anche se tale aspetto è ancora oggetto di ricerca (1).

Queste considerazioni partono da un presupposto: se con l’età aumenta il rischio di FA e di ictus, aumenta decisamente anche quello di emorragia che, tuttavia, è legato non tanto e non solo all’età, quanto allo stato di fragilità e multimorbidità.

Come aumenta il rischio emorragico in presenza di fragilità o multimorbidità?

I pazienti con caratteristiche di fragilità (definita come età ≥ 75 anni, peso≤ 50 kg, ClCrl ≤ 50 ml/min), presentano un rischio emorragico, anche con gli anticoagulanti orali diretti (DOAC), nettamente superiore rispetto ai “non” fragili (8). Infatti, una recente analisi del registro COMMAND VTE ha documentato una incidenza cumulativa a 5 anni di sanguinamenti clinicamente rilevanti in pazienti fragili in DOAC del 28,6% contro il 19,6% dei soggetti non fragili ( <0,001), analogamente le emorragie maggiori (MB) sono state il 15% contro l’11% (p 0,059) (8).

Altri autori hanno evidenziato come un alto livello di attività motoria, negli anziani che assumono anticoagulanti, si associ ad un rischio di MB significativamente più basso (aHR 0,40; 95% CI 0,22–0,72) (9).

Analogamente, quando è stata valutata la presenza di multimorbidità  (individuata con indice di Charlson), l’incidenza cumulativa a 3 anni di MB è risultata significativamente più elevata nei pazienti anziani in terapia anticoagulante multimorbidi rispetto ai non multimorbidi (18,7 % vs. 9,0% ; P = 0,001) (11).

Come limitare i rischi legati alla terapia anticoagulante nell’anziano?

Considerazioni pratiche

Sia all’inizio che alle viste di follow up (ricordando che il caposaldo di una corretta gestione, al fine di limitare le complicanze, è sempre la rivalutazione regolare del paziente) è necessario:

  • valutare la funzione epatica e renale
  • valutare potenziali segni di anemizzazione (emoglobina, bilancio del ferro, sangue occulto fecale), con particolare attenzione al primo trimestre
  • appurare che la pressione arteriosa sia ben controllata e che il paziente non stia assumendo farmaci interferenti e\o non necessari (non dimentichiamo l’importanza del deprescribing)
  • valutare il rischio di caduta e lo stato cognitivo e funzionale (capacità di gestire i farmaci o presenza di un caregiver)
  • stabilire il rapporto rischio beneficio della terapia anticoagulante
  • monitore l’INR per il warfarin
  • la misurazione dei livelli plasmatici di DOAC, sebbene sia consigliata, secondo alcuni documenti di consenso, soprattutto in situazioni particolari legate principalmente alle urgenze, inizia ad essere supportata anche all’inizio della terapia o quando vi siano modifiche dello stato di salute, in particolare nei pazienti ad alto rischio come gli anziani con polimorbidità o fragilità, alla luce dell’ ampia variabilità inter- individuale della risposta ai DOAC (11, 12,13,14).

Considerazioni legate al tipo di terapia

  • Che i DOAC siano da preferire agli AVK per il minore rischio emorragico (in particolare di sanguinamento intracranico) è ormai sancito da tutte le linee guida (3,4,5), ma attenzione: in caso di terapia cronica stabile con AVK, è sconsigliato passare a DOAC per l’aumentato rischio emorragico evidenziato in particolare dallo studio FRAIL AF (3)
  • i DOAC prevedono, per l’indicazione FA, una riduzione del dosaggio in base a considerazioni di farmacocinetica (clearance della creatinina, peso, età, Child Pugh). Ma a è sufficiente l’aggiustamento posologico basato sulle caratteristiche farmacocinetiche (in primo luogo sulla funzionalità renale) per prevenire gli eventi emorragici?

Basta la dose ridotta di DOAC per evitare le complicanze emorragiche negli anziani con fragilità o multimorbidità?

Purtroppo, sembra di no. Nel 2017 lo studio ELDER CARE AF, disegnato per valutare efficacia e sicurezza di dosi molto base di edoxaban (15 mg, cioè la metà della dose ridotta consigliata) in pazienti (giapponesi) con più di 80 anni ed almeno un fattore di rischio emorragico, ha riscontrato un tasso annuo di emorragie maggiori del 3,3%, sostanzialmente sovrapponibile a quello degli ultraottantenni trattati con dosi ridotte (edoxaban 30 mg ) nello studio ENGAGE TIMI 48 (15,16).

De tutto recentemente lo studio MAS (Measure And See), promosso da Fondazione Arianna Anticoagulazione, ha documentato una incidenza di emorragie (sia maggiori che clinicamente rilevanti) addirittura superiore nei pazienti con FA trattati con dosi ridotte di uno dei quattro DOAC rispetto a quelli trattati con dosi standard ( 4,3% p/y vs 2,2 %p/y; p= 0,016); risultato verosimilmente motivato dal fatto che proprio i pazienti più fragili sono stati destinati alle basse dosi (12).

Infatti, circa la metà dei 1657 pazienti arruolati nello studio aveva un indice di comorbidità di Charlson elevato. I ricercatori hanno individuato una debole ma significativa correlazione(r=0,1413) tra l’indice di Charlson e il livello plasmatico standardizzato di DOAC (p<0,0001), come ad indicare che l’età avanzata, associata a multiple comorbidità, può ridurre il metabolismo del farmaco portando a concentrazioni plasmatiche più elevate, a prescindere dal peso corporeo (che non viene considerato nell’indice di Charlson) e dalla funzionalità renale (non sempre ridotta nei pazienti considerati) (17).

In effetti, precedenti studi hanno documentato come la sola funzionalità renale può essere scarsamente predittiva della concentrazione plasmatica di DOAC (11).

Le concentrazioni plasmatiche di DOAC si associano alle complicanze trombotiche o emorragiche?

Secondo i risultati dello studio MAS i livelli plasmatici di DOAC misurati allo “steady state (due-quattro settimane dall’inizio della terapia) sono risultati associati ad un maggiore numero di complicanze trombotiche ad un anno se bassi ed emorragiche a 3 mesi se elevati (12,13). In particolare, l’utilizzo di dosi ridotte non ha protetto i pazienti dall’avere concentrazioni plasmatiche elevate di farmaco , presenti in quasi il 20% dei soggetti in terapia con basse dosi. Proprio questi ultimi sono stati quelli maggiormente colpiti da complicanze emorragiche [8,3 % p/y; (95% CI 4,0-15,2)] (14).

Quando è necessario trattare perché non misurare?

Alla luce di quanto detto finora, alcuni autori convengono che sia “ragionevole misurare i livelli di DOAC, almeno una volta all’inizio della terapia, in pazienti con clerance della creatinina aumentata o ridotte, estremi di peso o di età, disfunzione epatica, fragilità, sospetto malassorbimento intestinale e polifarmacoterapia” (18).

Sebbene livelli terapeutici di DOAC non siano ancora stati stabiliti, viene considerato come “range in terapia” l’intervallo tra il 5° ed il 95° percentile dei livelli misurati durante gli studi registrativi dei farmaci. Risultati al di fuori di questo intervallo possono guidare il medico a cambiare il tipo di DOAC o a modificare la classe di farmaco anticoagulante (18).

L’aggiustamento del dosaggio sulla base dei livelli di DOAC è ancora “off label” ma alcuni esperti lo considerino giustificabile ed utile in alcuni casi (18).

Per verificare se la misurazione dei livelli di farmaco anticoagulante all’inizio della terapia, seguita da una eventuale modifica del dosaggio, possa determinare una migliore gestione del paziente anticoagulato riducendo ulteriormente le complicanze trombotiche o emorragiche, Fondazione Arianna Anticoagulazione ha promosso lo studio MAS-M (Management), attualmente “ai box di partenza”.

Se vuoi contribuire alla realizzazione dello studio indipendente MAS-M, puoi sostenerci al seguente link.

 

 A cura di

Sophie Testa – Direttore del Dipartimento di Medicina di Laboratorio – Centro Emostasi e Trombosi. A.O. Istituti Ospitalieri di Cremona

Stefania Cavazza- Medico Specialista in Medicina Interna- Fondazione Arianna Anticoagulazione

 

Leggi anche: Anziani e fibrillazione atriale: gestione della terapia anticoagulante – anticoagulazione.it

Gestione della terapia anticoagulante negli over 75 – anticoagulazione.it

Gestione a lungo termine del tromboembolismo venoso nell’anziano: una guida completa

 

Bibliografia
  1. Parks AL, Frankel DS, Kim DH, et al. Management of atrial fibrillation in older adults. BMJ. 2024;386:e076246. Published 2024 Sep 17. doi:10.1136/bmj-2023-076246
  2. Staerk L, Wang B, Preis SR, et al. Lifetime risk of atrial fibrillation according to optimal, borderline, or elevated levels of risk factors: cohort study based on longitudinal data from the Framingham Heart Study. BMJ. 2018;361:k1453. Published 2018 Apr 26. doi:10.1136/bmj.k1453
  3. Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, et al. ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024;ehae176. doi:10.1093/ eurheartj/ehae176  28
  4. AHA/ ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022;145:e895‑1032. doi:10.1161/ CIR.0000000000001063  30
  5. National Institute for Health and Care Excellence. Atrial fibrillation: diagnosis and management. 2021. https://www.nice.org.uk/ guidance/ng196.
  6. Go AS, Hylek EM, Chang Y, et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate into clinical practice?. JAMA. 2003;290(20):2685-2692. doi:10.1001/jama.290.20.2685
  7. Ref
  8. Ogihara Y, Yamashita Y, Morimoto T, et al. Fragility and long-term clinical outcomes in patients with venous thromboembolism receiving direct oral anticoagulants: From the COMMAND VTE REGISTRY-2. Thromb Res. 2024;236:191-200. doi:1016/j.thromres.2024.02.023
  9. Frey PM, Méan M, Limacher A, et al. Physical activity and risk of bleeding in elderly patients taking anticoagulants. J Thromb Haemost. 2015;13(2):197-205. doi:1111/jth.12793
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  12. Palareti G., Testa S., Legnani C., et al; MORE EARLY BLEEDS ASSOCIATED WITH HIGH BASELINE DIRECT ORAL ANTICOAGULANT LEVELS IN ATRIAL FIBRILLATION: THE MAS STUDY. Blood Adv 2024; bloodadvances.2024013126. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2024013126
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  14. Palareti G, Testa S, Legnani C, et al. The use of reduced DOAC doses in atrial fibrillation patients does not always lead to good anticoagulation levels and avoid adverse events. Int J Cardiol. Published online August 24, 2024. doi.org/10.1016/j.ijcard.2024.132484
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  16. Kato ET, Giugliano RP, Ruff CT, et al. Efficacy and Safety of Edoxaban in Elderly Patients With Atrial Fibrillation in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. J Am Heart Assoc. 2016;5(5):e003432. Published 2016 May 20. doi:1161/JAHA.116.003432
  17. Palareti G, Legnani C, Testa S, et al. Can the Charlson comorbidity index help to guide DOAC dosing in patients with atrial fibrillation and improve the efficacy and safety of treatment? A subanalysis of the MAS study. Curr Probl Cardiol. 2025;50(1):102913. doi:10.1016/j.cpcardiol.2024.102913
  18. Olie RH, Winckers K, Rocca B, Ten Cate H. Oral Anticoagulants Beyond Warfarin. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2024;64:551-575. doi:10.1146/annurev-pharmtox-032823-122811