TEV provocato in presenza di fattori persistenti di rischio

La strategia attuale prevede una durata breve di anticoagulazione (3-6 mesi) in soggetti con tromboembolismo venoso (TEV) provocato da un fattore di rischio rimovibile (traumatologia, chirurgia, malattia infettiva, breve immobilizzazione da cause mediche, terapia ormonale, gravidanza, recente ospedalizzazione, lungo viaggio ecc.) ad eccezione che nei soggetti con neoplasia attiva o stati trombofilici maggiori. Difatti è virtualmente caduta la discriminazione tra fattori di rischio rimuovibili maggiori e minori, che per alcuni anni aveva indotto a considerare il prolungamento dell’anticoagulazione anche in soggetti in cui l’evento trombotico era stato provocato da fattori di rischio minori. Sostanziale accordo rimane invece sul prolungamento dell’anticoagulazione in soggetti con TEV idiopatico ed anche in quelli con fattori di rischio persistenti maggiori (cancro, stati trombofilici maggiori), a prescindere dalla natura dell’evento (provocato o non).

Una volta acclarato che in alcune categorie di soggetti (quali i neoplastici, i carriers di stati trombofilici maggiori ed i soggetti con storia di trombosi venose ricorrenti) l’interruzione dell’anticoagulazione non dovrebbe mai essere presa in considerazione se non in presenza di controindicazioni, rimane il quesito del quid agendum in soggetti con fattori di rischio persistenti minori (insufficienza renale, obesità, scompenso cardiaco, malattia polmonare cronica, persistente immobilità da cause mediche, malattie infiammatorie croniche ecc.) laddove un episodio di TEV sia stato scatenato da una causa transitoria, e come tale rimovibile.

Dovrebbe prevalere l’orientamento alla prosecuzione dell’anticoagulazione o quello di sospenderla dopo un breve periodo? E’ un aspetto che sin qui era rimasto senza risposta, dato che non era stato affrontato con sistematicità dalla trialistica dedicata all’identificazione della durata ottimale dell’anticoagulazione.

Lo studio HI PRO

Giungono pertanto propizi i risultati di un trial clinico in doppio-cieco controllato, promosso da autori nordamericani (HI PRO), in cui 600 soggetti con tali caratteristiche sono stati randomizzati a ricevere, una volta completati i primi tre mesi di terapia anticoagulante, la prosecuzione di basse dosi di apixaban (2,5 mg due volte al giorno) o placebo per la durata di 12 mesi. I risultati sono stati presentati al congresso della Società Europea di Cardiologia (ESC) a Madrid, e contestualmente pubblicati nel NEJM [1].

Sono stati reclutati per lo studio 600 adulti con TEV provocato da un fattore transitorio (es. chirurgia, trauma, malattia acuta, immobilità) ed almeno un fattore di rischio persistente (es. obesità, malattie polmonari croniche, disturbi infiammatori cronici) con l’esclusione di neoplasie e stati trombofilici maggiori. Dopo almeno tre mesi di anticoagulazione convenzionale i pazienti sono stati randomizzati a ricevere apixaban (2,5 mg x 2) o placebo per 12 mesi. Erano previste visite virtuali ogni 3 mesi e una visita in presenza a 12 mesi per valutare l’aderenza al trattamento, eventi avversi e risultati dello studio. L’outcome primario di efficacia era lo sviluppo di TEV ricorrente; quello di sicurezza lo sviluppo di emorragia maggiore (definita secondo i criteri ISTH).

L’età media era 59 anni, il sesso femminile rappresentato in quasi il 60%. Assoluta confrontabilità tra i due gruppi dei parametri anagrafici, anamnestici e clinici all’ingresso nello studio. Similmente suddivise le comorbidità, la storia di pregresso TEV (all’incirca nel 20% in entrambi i gruppi) e l’impiego di aspirina (all’ingresso o durante il periodo di follow-up dello studio); simile anche la tipologia di trombosi venosa profonda (TVP): nel 70% dei casi un episodio di TVP prossimale o distale, e nei rimanenti un episodio di embolia polmonare (EP), isolata od associata a TVP e la distribuzione dei fattori di rischio transitori così come di quelli persistenti. Inevitabile l’elevata eterogeneità di entrambi, peraltro difficilmente evitabile in un programma di questo genere. Va da sé che in molti casi erano simultaneamente presenti diversi fattori di rischio transitorio e/o persistente.

TEV ricorrente sintomatico nel corso dei 12 mesi di follow-up è stato documentato nell’1,3% dei pazienti randomizzati all’apixaban e nel 10,0% di quelli assegnati al placebo, pari ad una riduzione del rischio dell’87% (HR 0,13; 95% CI: 0,04–0,36; P<0,001); emorragia maggiore in 1 paziente randomizzato all’apixaban (0,3%; si trattava di un episodio subdurale post-traumatico) ed in nessuno tra i pazienti assegnati al placebo. Emorragie minori clinicamente rilevanti sono state documentate nel 4,8% dei pazienti randomizzati all’apixaban e nell’1,7% di quelli assegnati al placebo (HR 2,68; 95% CI: 0,96–7,43; P=0,06). Non sono stati osservati decessi attribuibili a cause cardiovascolari o emorragiche. Elevata è stata l’adesione al regime terapeutico: mediana di 350 giorni nel gruppo apixaban e 339 giorni nel gruppo placebo.

La distribuzione degli eventi è stata simile in una serie di sottogruppi prespecificati: presentazione con embolia polmonare, età > 65 anni, sesso, insufficienza renale cronica, storia di pregresso TEV, malattia aterosclerotica cardiovascolare, impiego di aspirina, presenza di fattori transitori in numero ≥2 vs <2), presenza di fattori transitori maggiori (chirurgia maggiore, trauma con frattura, immobilità da almeno 3 giorni) vs fattori di rischio transitori minori.

Commento

I risultati dello studio HI PRO inducono a concludere che quando un soggetto con fattori di rischio persistenti cosiddetti ‘minori’ (e cioè diversi degli stati neoplastici, da quelli trombofilici maggiori e dal TEV ricorrente) sviluppa un episodio di TEV sintomatico, l’orientamento verso il prolungamento dell’anticoagulazione con basse dosi di apixaban non dovrebbe differire in base alla tipologia di TVP. Verosimilmente un fattore di rischio scatenante (ivi inclusi quelli maggiori) non fa altro che slatentizzare una predisposizione alla recidiva, e pertanto non giustifica l’interruzione del farmaco. Naturalmente a basse dosi preventive e – mi permetto di aggiungere – in assenza di controindicazioni. Va da sé che la durata dell’anticoagulazione andrà poi rivalutata in ogni singolo paziente con frequenza per lo meno annuale per tenere conto di inevitabili variazioni sia in senso protrombotico che emorragico. Non va dimenticato che la frequenza di emorragie clinicamente rilevanti ancorchè ‘minori’ (come generalmente atteso in programmi di terapia continuativa con inibitori del fattore Xa) ha penalizzato severamente i candidati al proseguimento della terapia.

Ci sono limitazioni in questo studio? Ne vedo almeno due: 1) la scarsa numerosità dei pazienti arruolati, a maggior ragione per la grande eterogeneità di fattori persistenti e transitori, cosicchè diventa difficile estendere i risultati a qualunque tipologia di combinazione; 2) l’arruolamento di soggetti con pregresso TEV (che rappresentavano 1/5 dei pazienti randomizzati), che qualcuno potrebbe considerare al limite della eticità, e che hanno certamente contribuito ad alzare la frequenza di episodi di TEV fra i soggetti arruolati al placebo, in assenza dei quali il risultato avrebbe potuto non raggiungere la significatività, o comunque costringere ad arruolare un numero maggiore di pazienti.

Ciò detto, ci troviamo di fronte ad un avanzamento (auspicato e necessario) della Medicina Vascolare. Ora sappiamo che dosi preventive di un inibitore del Xa riducono il rischio di recidiva tromboembolica in soggetti con fattori di rischio permanente prescindendo dalla tipologia (spontanea o provocata) del TEV, e che tale programma non si associa ad un aumento del rischio di emorragie maggiori. Verosimilmente queste conclusioni possono valere anche per il rivaroxaban, pur in assenza di uno studio specifico, che difficilmente verrà eseguito.

Guarda il video: Durata della terapia anticoagulante dopo tromboembolismo venoso

Bibliografia

Piazza G, Bikdeli B, Pandey AK, et al. Apixaban for extended treatment of provoked venous thromboembolism. New Engl J Med August 30, 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2509426 [epub ahead of print].