Nonostante l’impiego per quasi due secoli dei glicosidi cardiaci nel trattamento dell’insufficienza cardiaca, questi preparati sono stati virtualmente banditi dall’armamentario terapeutico da quasi 20 anni, a misura in cui si è diffusa la consapevolezza dei rischi connessi con il loro impiego e si sono progressivamente affermate misure terapeutiche alternative.
Ho ragione di credere che le nuove generazioni a stento ricordino che ci fu un passato in cui i glicosidi cardiaci hanno rappresentato la pietra miliare della terapia dello scompenso cardiaco. Rimaneva però difficile da credere che questi preparati fossero del tutto privi di beneficio o comunque gravati da inconvenienti in misura tale da vanificarlo. Va dato pertanto merito ai promotori di uno studio randomizzato, condotto in regime di doppia cecità nei confronti del placebo in alcuni centri in Germania, Austria e Serbia (DIGIT-HF), in cui l’efficacia e gli inconvenienti di dosi molto basse di digitossina (0.07 mg/die) sono stati testati in pazienti con insufficienza cardiaca cronica e frazione di eiezione ridotta a cui erano stati somministrati tutti i provvedimenti attualmente raccomandati dalle linee guida (1,2). I risultati dello studio sono stati presentati al recente congresso della Società Europea di Cardiologia e contestualmente pubblicati nel NEJM (3).
Lo studio DIGIT-HF
Lo studio DIGIT-HF è un trial internazionale, randomizzato, in doppio cieco controllato vs placebo, condotto in 65 centri in Austria, Germania e Serbia. Più di 1200 pazienti con insufficienza cardiaca cronica e frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40% (classe NYHA III o IV) o ≤30% (classe NYHA II) sono stati assegnati in rapporto 1:1 a ricevere digitossina (dose iniziale di 0,07 mg al giorno) o placebo, in aggiunta alla terapia medica e/o ai presidi attualmente raccomandati dalle Linee Guida. La randomizzazione è stata stratificata per sesso, classe NYHA, sito dello studio, presenza di fibrillazione atriale e precedente trattamento con glicosidi cardiaci. Dopo 6 settimane era previsto un adattamento posologico del farmaco sulla base della misura della concentrazione di digitossina nel siero (da mantenere tra tra 8 e 18 ng/ml). L’outcome primario dello studio era la combinazione di morte per qualsiasi causa o ricovero per peggioramento dell’insufficienza cardiaca. Outcomes secondari la morte per cause cardiovascolari, ricoveri per insufficienza cardiaca e altri eventi clinici.
Sono stati randomizzati all’indagine oltre 1200 pazienti. Le due popolazioni erano del tutto confrontabili in termini di parametri anagrafici ed anamnestici, fattori di rischio, comorbidità, tipologia e severità dell’insufficienza cardiaca, coesistenza di fibrillazione atriale e farmaci associati. La durata media della somministrazione del farmaco (o placebo) è stata di 18 mesi, la durata media del follow-up 36 mesi.
L’outcome primario (morte per qualsiasi causa o primo ricovero per peggioramento dell’insufficienza cardiaca) è stato registrato nel 39,5% dei pazienti trattati con digitossina e nel 44,1% di quelli assegnati al placebo (HR 0,82; 95% CI: 0,69-0,98; p=0,03). L’analisi disgiunta delle due componenti dell’endpoint primario ha portato al risultato seguente: morte per qualsiasi causa nel 27,2% dei pazienti randomizzati alla digitossina e nel 29,5% di quelli assegnati al placebo (HR: 0,86; 95% CI: 0,69-1,07); primo ricovero per insufficienza cardiaca nel 28,1% dei pazienti randomizzati alla digitossina e nel 30,4% di quelli assegnati al placebo (HR: 0,85; 95% CI: 0,69-1,05).
E’ interessante il rilievo che la distribuzione dell’endpoint primario ha dimostrato un trend generalmente favorevole alla digitossina in tutti i sottogruppi pre-specificati, in modo particolare nei pazienti con frazione di eiezione più ridotta ed in quelli con fibrillazione atriale. Anche per quanto riguarda la distribuzione degli endpoints secondari, è stata generalmente favorevole ai pazienti randomizzati alla digitossina. Per quanto riguarda gli eventi avversi gravi, è stata simile nei due gruppi di pazienti: 4,7% nel gruppo digitossina e 2,8% nel gruppo placebo.
Conclusioni
In conclusione, la digitossina a basse dosi (quelle per intenderci generalmente riservate in passato all’età pediatrica ed a quella geriatrica) riduce significativamente il rischio combinato di morte o ricovero per peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo, suggerendo un beneficio clinico nei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta. La terapia è risultata sicura a basse concentrazioni sieriche, con un protocollo di dosaggio semplice. I risultati supportano l’uso della digitossina come trattamento aggiuntivo alla terapia standard per l’insufficienza cardiaca, specialmente in pazienti con sintomi avanzati. Il segreto del successo con grande probabilità risiede proprio nell’impiego di un basso dosaggio, prescindendo dall’età dei pazienti.
Tutti coloro che in questi ultimi 20 anni (incluso il sottoscritto) hanno continuato a prescrivere questo preparato a basse dosi in pazienti selezionati, pur con tutte le precauzioni del caso, possono uscire allo scoperto. La scienza ha restituito i meriti di un principio usato per due secoli.
Bibliografia
- McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021;42(36):3599-726.
- McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2023;44(37):3627-39.
- Bavendiek U, Großhennig A, Schwab J, et al. Digitoxin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2025;393(12):1155-65.
