Trombosi associata al cancro e medicina di genere: quali sono le differenze legate al sesso biologico?

La trombosi associata al cancro (cancer-associated thrombosis, CAT) rappresenta una delle complicanze più frequenti e clinicamente rilevanti della malattia oncologica. Il paziente con tumore presenta un rischio di tromboembolismo venoso (TEV) nettamente superiore rispetto alla popolazione generale, determinato dall’interazione tra caratteristiche della neoplasia, stadio di malattia, trattamenti antitumorali, comorbidità, ospedalizzazione e dispositivi vascolari.

Nella pratica clinica, la valutazione di questo rischio si concentra correttamente su fattori consolidati, quali sede tumorale, malattia metastatica, precedente TEV, trattamento sistemico, conta piastrinica, anemia, immobilizzazione e presenza di cateteri venosi. Un elemento ancora poco considerato, tuttavia, è rappresentato dal sesso biologico del paziente e, più in generale, dalla prospettiva della medicina di genere.

Una recente review pubblicata sull’International Journal of Molecular Sciences ha sintetizzato le conoscenze disponibili sulle differenze tra donne e uomini nella CAT, evidenziando come il sesso possa influenzare epidemiologia del TEV, interazione con specifiche neoplasie e trattamenti, profilo biologico e complicanze emorragiche dell’anticoagulazione (1).

Il messaggio non è che donne e uomini debbano essere trattati con algoritmi anticoagulanti separati. Piuttosto, sesso e genere dovrebbero essere riconosciuti come dimensioni cliniche in grado di rendere più accurata la valutazione individuale del rischio trombotico ed emorragico.

Sesso biologico e genere: due dimensioni da non confondere

Nella medicina di genere, il sesso biologico comprende differenze anatomiche, ormonali, genetiche e fisiologiche tra donne e uomini. Il genere include invece elementi sociali, culturali e organizzativi che possono influenzare accesso alle cure, comunicazione dei sintomi, partecipazione agli studi clinici, riconoscimento degli eventi avversi e qualità dell’assistenza ricevuta.

Nella CAT, la maggior parte delle evidenze disponibili riguarda il sesso biologico: incidenza di TEV, sede e tipo di tumore, trattamenti ormonali, sanguinamenti specifici e differenze biologiche nei sistemi coagulativo e infiammatorio. I dati direttamente riferibili alla dimensione di genere sono invece più limitati, ma non meno rilevanti: basti pensare alla possibile sottostima del sanguinamento mestruale durante anticoagulazione o alla mancata rappresentazione di alcune popolazioni negli studi clinici.

Pertanto, parlare di medicina di genere nella CAT significa evitare semplificazioni. Non si tratta di attribuire automaticamente un rischio maggiore a donne o uomini, ma di riconoscere come il profilo trombotico ed emorragico possa essere influenzato da caratteristiche biologiche, oncologiche e assistenziali che non sono distribuite nello stesso modo nei due sessi.

Il rischio trombotico associato a contesti clinici specifici

Nella popolazione generale, dopo l’esclusione degli eventi legati a gravidanza o trattamenti estrogenici, gli uomini tendono a presentare una maggiore incidenza di TEV e un rischio più elevato di recidiva rispetto alle donne. Nel paziente oncologico, tuttavia, questa relazione è più complessa, perché il rischio viene fortemente modificato dal tipo di tumore e dai trattamenti ricevuti.

In una grande coorte di pazienti oncologici inclusa nella review, il rischio di TEV risultava globalmente superiore negli uomini rispetto alle donne, con un incremento di circa il 20% dopo aggiustamento per età e tipo di tumore. La presenza di malattia metastatica, tuttavia, aumentava nettamente il rischio trombotico in entrambi i sessi, sottolineando come lo stadio di malattia rimanga uno dei principali determinanti clinici della CAT (1).

Anche la tempistica degli eventi può differire. In una sottoanalisi dello studio PROTECHT riportata nella review, circa il 70% degli eventi tromboembolici osservati nelle donne si verificava entro i primi tre mesi dall’inizio della chemioterapia, rispetto a circa il 52% negli uomini (1). Sebbene questo dato richieda conferme in coorti dedicate, suggerisce che il periodo iniziale del trattamento antineoplastico possa rappresentare una finestra particolarmente rilevante di sorveglianza clinica in alcune pazienti.

Queste osservazioni non consentono di utilizzare il sesso come criterio autonomo per prescrivere tromboprofilassi. Indicano però che, nella valutazione del rischio, il sesso può interagire con altri determinanti già riconosciuti, contribuendo a definire meglio il profilo individuale del paziente.

Tumori sesso-specifici e trattamenti ormonali

Una parte importante delle differenze tra donne e uomini deriva dalle neoplasie sesso-specifiche e dai relativi trattamenti.

Nel carcinoma mammario, per esempio, la terapia endocrina può modificare il rischio trombotico. Tra i dati riportati nella review, una coorte di donne con carcinoma mammario ormono-responsivo ha mostrato un’incidenza cumulativa di TEV a due anni del 7,2% nelle pazienti trattate con tamoxifene, rispetto al 4,8% nelle pazienti trattate con inibitori dell’aromatasi (1). Il dato è clinicamente rilevante perché sottolinea come, nella donna con tumore mammario, la valutazione trombotica debba tenere conto non solo della neoplasia, ma anche del tipo di trattamento endocrino.

Analogamente, le neoplasie ginecologiche, in particolare ovariche ed endometriali, possono associarsi a un rischio trombotico significativo, soprattutto in presenza di malattia avanzata, chirurgia maggiore, chemioterapia e riduzione della mobilità. Nelle donne in gravidanza o nel periodo postpartum con diagnosi oncologica, inoltre, possono sommarsi più condizioni protrombotiche, richiedendo una valutazione multidisciplinare particolarmente attenta.

Negli uomini, il carcinoma prostatico rappresenta il principale esempio di neoplasia in cui il trattamento può contribuire al rischio trombotico. La terapia di deprivazione androgenica è stata associata a un incremento del rischio di TEV, stimato in alcuni studi come approssimativamente doppio rispetto ai pazienti non esposti (1).

La prospettiva di medicina di genere non riguarda tuttavia soltanto i tumori degli organi riproduttivi. Anche nelle neoplasie non sesso-specifiche, quali tumori gastrici, epatici, pancreatici, polmonari o ematologici, uomini e donne possono presentare differenze di incidenza, fenotipo biologico, esposizione ai trattamenti e prognosi. Il sesso deve quindi essere considerato lungo l’intero spettro della patologia oncologica, non soltanto nei tumori della mammella, dell’ovaio o della prostata.

Razionale del meccanismo biologico nella differenza di genere

Le differenze cliniche osservate trovano un possibile razionale in molteplici meccanismi biologici. Ormoni sessuali, funzione endoteliale, attività piastrinica, assetto coagulativo, ferro e risposta infiammatoria possono differire tra donne e uomini e interagire con la biologia tumorale.

Nelle donne, l’esposizione estrogenica può favorire uno stato protrombotico attraverso modificazioni dei fattori della coagulazione, dell’endotelio e della funzione piastrinica. Alcuni dati indicano inoltre una maggiore attività piastrinica basale e una diversa risposta all’inibizione piastrinica rispetto agli uomini. L’assetto coagulativo può essere ulteriormente modificato da contraccettivi, terapia ormonale, gravidanza o trattamenti endocrini oncologici.

Nel cancro, questi meccanismi si sovrappongono all’attivazione coagulativa indotta dal tumore: espressione di tissue factor, attivazione endoteliale, rilascio di mediatori infiammatori, produzione di vescicole extracellulari e formazione di trappole extracellulari dei neutrofili possono contribuire alla trombogenicità della neoplasia.

Tuttavia, la review sottolinea chiaramente che le evidenze meccanicistiche sono ancora insufficienti per orientare decisioni terapeutiche specifiche in base al sesso. Questi elementi rappresentano oggi soprattutto un razionale per migliorare la ricerca e per raccogliere in modo più sistematico variabili cliniche sesso-correlate.

Sesso biologico e indicazioni terapeutiche

Le raccomandazioni internazionali per la prevenzione e il trattamento della CAT si basano sul rischio trombotico globale, sul rischio emorragico, sul tipo e sulla fase della neoplasia, sulla terapia antitumorale, sulle interazioni farmacologiche, sulla funzione renale, sulla conta piastrinica e sulle preferenze del paziente (2,3).

Ad oggi, il sesso biologico non rappresenta un criterio autonomo per prescrivere la profilassi antitrombotica, scegliere tra eparina a basso peso molecolare e anticoagulante orale diretto o stabilire la durata della terapia. Non vi sono quindi elementi per adottare una “terapia anticoagulante per donne” o una “terapia anticoagulante per uomini”.

Ciò non significa che il sesso sia clinicamente irrilevante. Al contrario, può orientare l’attenzione del clinico verso esposizioni e complicanze che rischiano di non essere adeguatamente riconosciute.

Nella paziente con carcinoma mammario, la presenza di terapia endocrina dovrebbe essere documentata nella valutazione del rischio trombotico. Nella paziente con neoplasia ginecologica, il rischio emorragico locale e il possibile coinvolgimento delle vie genitali meritano particolare attenzione. Nell’uomo con carcinoma prostatico, l’esposizione a terapia di deprivazione androgenica dovrebbe entrare nella valutazione complessiva del rischio.

In entrambi i sessi, rimangono essenziali la valutazione del tipo di tumore, della presenza di metastasi, del rischio emorragico gastrointestinale o genito-urinario, delle interazioni farmacologiche, della trombocitopenia, dell’insufficienza renale e delle esigenze assistenziali del paziente.

Sanguinamento uterino anomalo: un outcome specifico spesso sottostimato

Uno degli aspetti più immediatamente rilevanti per la pratica clinica riguarda le donne in età fertile o in perimenopausa sottoposte a terapia anticoagulante. In queste pazienti, il sanguinamento uterino anomalo e il sanguinamento mestruale abbondante rappresentano complicanze clinicamente importanti, ma frequentemente sottoriconosciute o sottoriferite.

Il sanguinamento mestruale abbondante può determinare anemia sideropenica, sintomi invalidanti, riduzione della qualità di vita e, soprattutto, sospensione autonoma o assunzione irregolare dell’anticoagulante. Quest’ultima evenienza espone la paziente a un rischio potenzialmente rilevante di recidiva tromboembolica.

La review evidenzia che la storia mestruale è spesso scarsamente documentata negli studi e nella pratica clinica, mentre dovrebbe essere parte della valutazione iniziale e del follow-up delle donne anticoagulate (1).

Nel colloquio clinico, soprattutto prima dell’avvio di una terapia anticoagulante, può essere utile documentare:

• regolarità e intensità abituale del ciclo mestruale;
• eventuale storia di menorragia o sanguinamento uterino anomalo;
• presenza di fibromi, endometriosi o patologie ginecologiche note;
• uso di terapia ormonale o contraccettivi;
• valori basali di emoglobina e assetto marziale, quando appropriato;
• modificazioni del flusso dopo l’inizio dell’anticoagulante;
• eventuale impatto del sanguinamento sulla qualità di vita o sull’aderenza terapeutica.

La comparsa di sanguinamento uterino importante non dovrebbe portare la paziente a sospendere autonomamente l’anticoagulante, ma richiede una rivalutazione clinica, eventualmente condivisa con lo specialista ginecologo e con il centro trombosi.

Accessi vascolari e trombosi correlata a catetere: differenze di genere

I cateteri venosi centrali e i dispositivi impiantabili sono essenziali nel percorso oncologico, ma rappresentano anche un possibile determinante di trombosi correlata al catetere. Secondo la review, gli eventi trombotici associati ai dispositivi vascolari possono costituire una quota rilevante della CAT.

Le evidenze su possibili differenze tra donne e uomini nel rischio di trombosi correlata a catetere sono ancora limitate. È stato ipotizzato che differenze anatomiche, quali un minor calibro venoso medio nelle donne, possano contribuire a una maggiore suscettibilità in alcune condizioni, soprattutto quando il rapporto tra diametro del catetere e vena non è ottimale. Tuttavia, i dati non sono sufficienti per modificare la scelta del dispositivo esclusivamente sulla base del sesso.

Anche in questo ambito, il messaggio pratico è quello della personalizzazione: scelta appropriata del dispositivo, corretta indicazione, valutazione ecografica, attenzione al rapporto catetere-vena, riduzione dei lumi non necessari e sorveglianza clinica dei sintomi suggestivi di trombosi.

Che cosa può (e deve) fare il clinico già oggi?

Integrare la prospettiva di medicina di genere nella gestione della CAT non richiede necessariamente nuovi score o nuovi farmaci. Può iniziare da una raccolta anamnestica più completa e da una maggiore consapevolezza dei contesti clinici in cui sesso e genere assumono rilevanza. In Tabella 1 sono riassunti alcuni punti critici da tenere in considerazione.

 

Tabella 1. Punti critici da tenere in considerazione durante la raccolta anamnestica
Ambito clinico	Elementi da considerare
Rischio trombotico oncologico	Sede tumorale, stadio, metastasi, trattamento sistemico, precedente TEV, immobilizzazione
Esposizioni sesso-correlate	Tamoxifene, terapia di deprivazione androgenica, contraccettivi o terapia ormonale, gravidanza e puerperio
Rischio emorragico	Tumori gastrointestinali o genito-urinari, trombocitopenia, insufficienza renale, interazioni farmacologiche
Donne in età fertile o perimenopausa	Storia mestruale, sanguinamento uterino anomalo, anemia sideropenica, aderenza all’anticoagulazione
Accessi vascolari	Indicazione al dispositivo, calibro venoso, rapporto catetere-vena, presenza di sintomi locali
Follow-up	Raccolta separata degli outcome trombotici ed emorragici per sesso e attenzione alle complicanze specifiche

 

Questo approccio non attribuisce automaticamente maggiore fragilità a un sesso rispetto all’altro. Permette, invece, di riconoscere determinanti del rischio e complicanze che potrebbero essere trascurati in una valutazione apparentemente neutra, ma in realtà incompleta.

 

Un problema anche di ricerca e qualità dell’evidenza

La nostra ultima review evidenzia una criticità metodologica importante: molti studi sulla CAT non riportano sistematicamente i risultati separati per sesso e raramente raccolgono informazioni su variabili quali stato menopausale, storia riproduttiva, trattamenti ormonali, sanguinamento uterino o identità di genere.

Questa mancanza limita la possibilità di comprendere se alcuni sottogruppi presentino un diverso equilibrio tra rischio trombotico e rischio emorragico. Rende inoltre più difficile valutare l’effettiva applicabilità dei risultati degli studi alla popolazione reale.

La ricerca futura dovrebbe quindi prevedere, fin dalla progettazione:

• raccolta sistematica del sesso biologico e, quando rilevante, delle variabili di genere;
• reporting degli outcome trombotici ed emorragici stratificato per sesso;
• inclusione di sanguinamenti clinicamente rilevanti specifici, come il sanguinamento uterino anomalo;
• documentazione di esposizioni ormonali e trattamenti oncologici sesso-specifici;
• maggiore attenzione alla rappresentatività delle popolazioni arruolate.

Conclusioni

La trombosi associata al cancro costituisce un ambito paradigmatico per l’applicazione della medicina di genere. Le evidenze disponibili indicano che il sesso biologico può modificare rischio trombotico, distribuzione degli eventi, esposizione a trattamenti oncologici protrombotici e profilo emorragico durante anticoagulazione.

Al momento, queste differenze non giustificano strategie terapeutiche anticoagulanti distinte unicamente sulla base del sesso. Il loro riconoscimento può però migliorare la valutazione individuale, orientare una sorveglianza più appropriata e prevenire la sottostima di complicanze rilevanti, come il sanguinamento uterino anomalo nelle donne anticoagulate.

Per il professionista sanitario, il messaggio è concreto: sesso e genere non sostituiscono i fattori di rischio già consolidati, ma devono entrare nella storia clinica, nella valutazione del rischio e nel follow-up del paziente oncologico con TEV o a rischio di svilupparlo.

In questo senso, integrare la medicina di genere nella CAT non significa complicare la gestione clinica, ma renderla più completa, più accurata e maggiormente centrata sulla persona.

 

Bibliografia essenziale:

1. Giachi A, Santagata D, Truma A, et al. Sex Differences in Cancer-Associated Thrombosis. International Journal of Molecular Sciences. 2026;27(5):2515. doi:10.3390/ijms27052515.
2. Farge D, Frere C, Connors JM, et al. 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncology. 2022;23:e334–e347.
3. Key NS, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO guideline update. Journal of Clinical Oncology. 2023;41:3063–3071.
4. Artoni A, Santagata D, et al. Sex and Gender Medicine in Preclinical, Epidemiological and Clinical Research. Journal of Personalized Medicine. 2024;14:908.

A cura di

Davide Santagata Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli studi dell’Insubria, Varese, Italia

Roberta Gualtierotti Centro Emostasi e Trombosi Angelo Bianchi Bonomi , Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 20122 Milan, Italy.

Di “Aspetti da chiarire nella terapia del tromboembolismo venoso associato a cancro” 
si parlerà anche al 10° Convegno di Fondazione Arianna Anticoagulazione

Link: 10° Convegno Fondazione Arianna Anticoagulazione e Anticoagulazione.it – Bologna, 2 Luglio 2026 – anticoagulazione.it

 

AVVERTENZA: Le informazioni contenute nel sito anticoagulazione.it hanno scopo puramente informativo e non sostituiscono il parere del medico. Consulta sempre un medico prima di prendere decisioni sulla tua salute